利用肠道微生物组学研究疾病的发病机制

在很多场合大家应该都听到过这么一句话“管住嘴,迈开腿”,无论是减肥的还是养生的都把这句话挂到嘴边上。我第一次听到这句话是在一个学术年会上,一个内分泌的老师用这句话教导她的病人,我也把这句话当成了“真理”。
然而11月27日Cell旗下的子刊《Cell metabolism》online的一篇文章颠覆了我的认知,这篇文章告诉我对部分人来说运动可能白费了。
文章网址:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413119306084

研究背景

 

一般来说,运动是一种预防和治疗II型糖尿病及其并发症的有效生活方式和干预措施,但赋予其有效性的分子标志和机制依然未知。目前临床上针对糖尿病管理的运动仍处于初步阶段,对标准运动方案的生理反应也存在很大差异,有7%-69%的人的胰岛素敏感性对运动不反应,甚至对胰岛素敏感性和葡萄糖稳态产生不利反应。尽管有研究报道遗传易感性和表观遗传修饰可能是潜在的原因,但距离阐明运动反应性异质性的致病机理和潜在预测因素还相去甚远。

近年来越来越多的证据表明菌群失调在胰岛素抵抗和II型糖尿病的发病机制中起重要作用,也有研究发现运动可以调节小鼠和人类的肠道菌群,但对于肠道微生物菌群是否或如何在功能上影响运动所带来的益处依然未知。

 

研究内容与结果

1

为了研究导致这一现象的原因,香港大学的研究人员招募了37名糖尿病前期的患者,进行为期12周,每周不连续的高强度运动3天,以研究影响运动治疗糖尿病疗效的因素。在第0/4/8/12周进行空腹血液监测和调查饮食问卷,在第0/6/12周进行身体指标测量,在第0/12周进行肠道微生物检测。

研究结果显示,经过12周后,整体来说,所有参与者的体重、肥胖指标、胰岛素敏感性、心肺功能都得到了改善。但是研究人员也发现,相比于B-D图的身体组成指标像流水一样相对稳定的变化情况,E-G图中的空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR(homeostatic model assessment of insulin resistance,胰岛素抵抗的稳态模型评估)的变异程度就很大了,人际异质性(high interpersonal variability)很强。然后他们根据HOMA-IR值分成responders和non-responders。

2

研究人员对反应者和无反应者的相关因素进行比较发现,如体重、脂肪量、瘦体重、空腹血糖在这两组间都没有显著的差异,但空腹胰岛素和HOMA-IR有差异。

3

为了研究这一现象,研究人员首先比较了参与者的肠道微生物菌群,发现在所有参与者中肠道微生物菌群都发生了显著变化(A-B)。共丰度网络(Co-abundance network,跟共表达网络本质一样,都是计算相关性),而在运动干预后,菌群间的interaction也会增加(黄色和蓝色表示baseline和12周后的正相关,灰色表示负相关)。

4

为了比较有反应者和无反应者间的微生物菌群差异,研究者做了个Nonmetric multidimensional scaling analysis(非度量多维尺度分析,本质上就是降维分析),发现反应者和无反应者的微生物菌群分布是存在整体的差异性的。同时也展示了在两组间存在显著差异的一些菌群。

5

然后研究人员分析了各个临床指标变化值与微生物菌群丰度变化值之间的相关性,发现一些临床指标的变化与微生物分类的变化密切相关。

6

KEGG通路的结果也表明运动干预显著的影响了信号通路。

7

研究人员整合了baseline的微生物特征后用随机森林的方法建模,得到了0.88,在另一个由30个参与者组成的验证数据集中得到了0.747的AUC值。

8

最后研究人员在老鼠身上做了个实验(求这些老鼠的心理阴影面积),分别将有运动有反应和无反应的baseline和运动后的微生物分别移植到肥胖小鼠的肠道。结果发现反应者在运动12周后的粑粑可以显著改善小鼠在空腹和进食后的血糖和胰岛素水平,肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗情况得到改善!

文章总结与归纳

总结一下这篇文章,首先是研究人员注意到运动对糖尿病前期的病人效果不一样,然后比较了有反应和无反应两组病人的肠道微生物特征,并且在小鼠身上得到了验证。总结下套路:

1. 找到尚未解决的科学问题(本文中就是部分糖尿病前期病人对运动干预无反应)

2. 设计两组实验并比较两组间的微生物差异(干预前组内相互比较,干预后组内相互比较,组间比较),找出主要差异微生物和影响的通路。

3. 在动物模型上,干预微生物来观察表型是否发生变化。

4. 机制上,主要以细菌在肠道中对代谢的影响以及细菌定植位置的变化来解释。也有以微生物表面特殊分子为切入点而进一步挖掘的报道。

展望
肠道微生物近年来才开始火起来,有很多以前难以解释或者说机制不太明确的情况都可以从肠道微生物找到一些原因,比如肿瘤免疫治疗,很多病人对治疗没有反应,就有研究报道了是因为肠道微生物的原因。小编在这里也提示大家,对于那些目前还没有明确原因或者机制的重大临床问题,都可以试试从微生物的角度去寻找差异,探索微生物是怎样影响人体的信号通路,从而找到解决临床问题的答案。祝大家都能找到“答案”,发表好文章!
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