文献解读:BRCA2突变是晚期前列腺癌的有效治疗靶点

BRCA2突变是晚期前列腺癌的有效治疗靶点

(病例分享)

南方医科大学珠江医院肿瘤科  曹漫明

高先生,男性,76岁,2016年6月因排尿困难,查PSA为230.35μg/L,在当地医院经前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌,Gleason评分4+5=9分,CT示膀胱、精囊及盆腔淋巴结转移,ECT扫描未见明确骨转移,诊断为HSPC,临床分期为cT4N1M0。确诊后予诺雷德和比卡鲁胺ADT治疗,2016年10月复查前列腺肿瘤明显缩小,PSA值为20.37μg/L,在南方医科大学珠江医院行腹腔镜下前列腺癌切除+盆腔淋巴结清扫,术后予放疗,2017-2 PSA降至0.01μg/L。2017年12月查PSA升至 41.70μg/L,PET-CT显示腹腔淋巴结和多处骨转移,诊断为mCRPC,予阿比特龙1000mg/日联合强的松5mg 2/日治疗6个月后,PSA 降至20.57μg/L。2019年5月患者PSA升至 48.13μg/L,PET-CT结果显示全身多处骨转移灶较前增多,行外周血前列腺癌精准诊疗66基因检测。

基因检测结果

样本中共检测到 5 个基因突变,均为体细胞突变,其中 3 个有害突变,2 个临床意义未明突变。

结果解读
BRCA2 基因
乳腺癌易感基因 2(Breast Cancer susceptibility gene 2, BRCA2)位于第 13 号染色体 13q12位置,有 27 个外显子,编码 3418 个氨基酸残基组成的蛋白质,是参与DNA损伤修复的抑癌基因。BRCA2 蛋白主要参与 DNA 双链损伤修复中的同源重组修复。在由RAD51蛋白介导的双链DNA损伤修复的同源重组过程中,BRCA2蛋白的DBD中的DNA 结合活性与BRC结构域中的RAD51结合活性起直接作用。当双链DNA发生损伤时,发出DNA损伤信号,该信号进一步激活如ATM、ATR等激酶活性,催化BRCA2-RAD51复合物发生磷酸化,使其活化,然后BRCA2蛋白携带RAD51蛋白共同转运至双链DNA损伤位点,参与DNA损伤的重组修复。

图一:DNA损伤应答机制
高先生样本检出BRCA2 p.L557X体细胞突变,此突变可能导致BRCA2蛋白功能缺失,此时若使用PARP抑制剂奥拉帕尼,利用“合成致死”机制,可能使患者对PARP抑制剂或铂类治疗产生反应(见图一)。根据2015年NEJM发表的Ⅱ期临床研究TOPARP-A的结果,在49位之前接受标准治疗的mCRPC患者中,33%对奥拉帕尼反应。二代测序结果显示,16位患者存在 DNA 修复基因(BRCA1/2、ATM 等)突变,其中,奥拉帕尼反应率高达88%,而不存在DNA修复基因缺陷的患者反应率仅6%。

TP53 基因
TP53 基因定位于染色体 17p13.1,编码由 393 个氨基酸组成的核内磷酸化蛋白 p53,是一种抑癌基因,该基因编码的蛋白 p53 是一种转录因子,在细胞处于应激状态时可被诱导表达,从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段,继而凋亡或者衰老。TP53 基因在前列腺癌中属于最容易发生突变的基因之一,从而导致 p53功能缺失。在NCT02125357Ⅱ期临床试验中,115 位接受阿比特龙/恩杂鲁胺治疗的CRPC者ctDNA 的测序分析发现:CRPC 患者体内存在的 TP53 基因体细胞突变通过减少前列腺癌细胞对 AR 通路的依赖的途径,导致阿比特龙或恩杂鲁胺的耐药,TP53突变的患者使用阿比特龙或恩杂鲁胺的 PFS 和 OS 都显著短于未突变者。本例患者服用阿比特龙1年余后,出现耐药,可能是由 TP53 基因体细胞突变所致,同时也提示我们,此时改用恩杂鲁胺,虽然符合指南的推荐,但疗效恐未必佳。

PTEN 基因
PTEN 基因定位于染色体 10q23.3,是一种抑癌基因,发生错义、移码、无义突变,缺失,重排,启动子甲基化等基因变异现象,导致抑癌机制失活。PTEN 的缺失是疾病进展的危险信号,预示着更短的进展时间,存在PTEN缺失的前列腺癌患者Gleason评分往往更高,本例患者体细胞检测到TP53 p.D148fs、PTEN p.I67fs,提示预后可能较差,也与患者Gleason评分相符。
PTEN失活导致PI3K/AKT通路激活,Akt活化并通过催化一系列蛋白质磷酸化促进肿瘤细胞生长、增殖,抑制凋亡,促进侵袭和转移,调控内皮生长、血管生成等。在前列腺癌中有30-50%的病人存在PI3K/AKT通路的激活,被激活的AKT能够以不依赖雄激素的方式激活雄激素受体AR,导致CRPC患者中AR信号通路过度活化,这可能是高先生产生内分泌治疗耐药的原因。

基于基因检测的靶向治疗
基于本次基因检测结果,高先生于2019年6月15日开始口服奥拉帕尼,治疗期间,PSA持续下降,1个月后,PSA已从120μg/L降至47.065μg/L(2019-7-15)。至2019年10月15日,患者已口服奥拉帕尼4个月,PSA为5.057μg/L(见图二)。值得注意的是,患者在服用奥拉帕尼后出现了疲劳、乏力、纳差等副作用,目前可耐受,后续随访仍在进行之中。
病例总结
图三:PROfound研究数据
mCRPC是前列腺癌的终末阶段,尽管近年来新型内分泌治疗药物已投入临床,但由于雄激素剥夺治疗的敏感度下降以及非雄激素受体依赖机制的激活等因素,新型内分泌治疗药物仍不免产生耐药,患者往往仅有2年的生存期,迫切需要寻找新的治疗手段以改善预后。随着二代测序技术在前列腺癌临床诊疗中的开展,2017年国外已发布诸如《基因检测对遗传性前列腺癌风险评估作用:费城会议共识》,中国抗癌协会在2018年也出台了《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》,前列腺癌的分子分型呼之欲出。PROfound是世界上首个在前列腺癌领域利用分子分型指导靶向治疗获得成功的Ⅲ期临床研究,根据2019年ESMO年会发布的数据,在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展,且携带同源重组修复(HRR)通路相关基因突变的mCRPC患者中,BRCA1/2或ATM突变患者rPFS为7.39个月对比3.55个月,奥拉帕利可以显著降低患者66%的疾病进展和死亡风险(见图三),表明晚期前列腺癌在多种内分泌序贯治疗和化疗效果不理想时,利用基因检测获得有效的分子靶点,进行精准靶向治疗是可行的。本例患者口服奥拉帕尼4个月后,PSA已下降为5.057μg/L,也证实了BRCA2突变是难治性mCRPC的有效治疗靶点基因检测在前列腺癌治疗和预后评估中占有重要地位
参考文献

[1] Anjali Shailani, Raman Preet ,Kaur Anjana Munshi.comprehensive analysis of BRCA2 gene: focus on mechanistic aspects of its functions, spectrum of deleterious mutations, and therapeutic strategies targeting BRCA2-deficient tumors. Med Oncol. 2018 Jan 31;35(3):18.

[2] Mateo J, Carreira S, Sandhu S, Miranda S, Mossop H, Perez-Lopez R, et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2015;373(18):1697–708.

[3] RB1 and TP53 Loss Promotes Lineage Plasticity in Prostate Cancer. Cancer Discovery, 2017, 7(3):244.

[4] Chen M, Zhang J, Sampieri K, et al. An aberrant SREBP-dependent lipogenic program promotes metastatic prostate cancer. Nature Genetics, 2018, 50(2).

[5] Phin S, Moore M W, Cotter P D. Genomic Rearrangements of PTEN in Prostate Cancer. Frontiers in Oncology, 2013, 3:240.

[6] ESMO 2019. PROfound: Phase 3 Study of Olaparib vs. Enzalutamide or Abiraterone for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with Homologous Recombination Repair Gene Alterations.

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