文献解读:代谢过程+预后+药物

今天跟大家分享的是十二月份发表在Aging杂志上的一篇文章,是关于复发性胶质瘤代谢相关的研究。
Reactive oxygen species metabolism-based prediction model and drug for patients with recurrent glioblastoma
复发性胶质母细胞瘤患者的活性氧代谢预测模型及药物研究
一、研究的主要内容以及结果
1、GBM中活性氧生物合成过程高度富集
作者为了在复发性胶质瘤中发现高度激活的功能,首先4436例原发和复发性胶质瘤的生物学过程进行了GSVA分析。在CGGATCGA中,只有6个生物学过程在GBM复发的样本中显著增加(1A)接下来,作者通过ROC分析揭示上述生物过程富集在复发性GBM中的特异性。三个特定的富集过程被认为是进一步分析的候选过程(1B)。在涉及ROS生物合成过程的23个基因中,通过LASSO-COX分析筛选出6个最重要的基因,以确定临床转化的可行性(1C)。根据上述6个基因的表达及其对应的权重(1D),可以计算出每个患者的复发风险评分。

图1 复发性GBM中活性氧生物合成过程显著升高
 
2、GBM的复发风险评分和临床病理特征以及分子亚型
545GBMs的复发风险评分和临床病理特征2A。从热图中可以看出,无进展生存期随着复发风险评分的增加而逐渐缩短。作者还注意到GBM的转录组亚型随着风险评分的增加呈现非对称分布特征。但性别、年龄、KPS评分、MGMT启动子状态、术后辅助治疗与风险评分无显著相关性。
复发风险评分与GBM的性别、年龄等临床特征无密切相关性(2B2C)转录组亚型是GBM最重要的分子特征之一。如图2D所示,mesenchymal亚型GBM的复发风险评分明显较高。MGMT启动子状态是判断GBM化疗敏感性的重要指标。不同MGMT启动子状态的GBMs的复发风险评分无显著差异(2E)上述结果在CGGA数据库中得到了独立验证(2F 2I)

 图2 GBM复发评分与临床病理特征的关系
 
3、复发风险评分反映GBM中淋巴细胞的比例
随后,作者GBM的复发风险评分进行了深入分析。在DNA水平上,风险评分与基因突变之间无显著相关性(3A 3C)。在染色体水平,风险评分也与染色体的变化无关,包括染色体的扩增或缺失(3D 3F)。肿瘤纯度是近年来备受关注的概念,在GBM中具有重要的生物学意义。结果显示,风险评分越高,肿瘤纯度越低(3G3H)。进一步研究发现,风险评分与GBM基质中白细胞比例密切相关(4I)。上述结果提示,风险评分可能与肿瘤免疫密切相关。为了验证这一推测,进行了进一步的分析。

 图3 GBM的复发评分与基因突变、非整倍体评分及肿瘤纯度的关系
 
4、风险评分较高的患者肿瘤免疫抑制较强
为探讨风险评分与免疫功能的关系,对风险评分与免疫过程评分进行相关性分析。在TCGA和CGGA数据中,发现风险评分几乎与所有免疫功能呈正相关,但与T细胞介导的对肿瘤细胞的免疫反应呈负相关(4A4B)。风险评分也与CGGATCGA数据库中免疫检查点受体和配体的表达显著正相关(4C4D)

图4 GBM复发评分与肿瘤免疫功能的关系
 
5、定量风险评估系统可以预测GBM术后不同时间点的复发概率
为了便于这些结果的临床转化,构建了定量风险评估系统。如图5所示,将图分为两部分。上半部分用于评分,下半部分用于预测结果。首先,GBM患者根据其MGMT启动子状态、术后治疗和复发评分进行评分。然后,临床医生可以预测该患者在颅内肿瘤切除术后6个月、12个月、18个月、24个月和36个月的复发概率。重要的是,定量风险评估系统在TCGACGGA数据库中均显示了较高的预测精度。

图5 GBM中PFS预测的定量风险评估
 
6、定量风险评估系统可预测GBM的总生存期和无进展生存期
在分析中,Kaplan-Meier曲线显示,TCGAGBM患者定量风险评估系统总分越高,总体生存期和无进展生存期越短(6A6B)此外,上述结果可以在CGGA数据库中独立验证(6C6D)综上所述,定量风险评估系统不仅可以预测GBM患者的无进展生存期,还可以预测总体生存期。

 图6 GBM定量风险评估的预测效果
 
7、Gallic酸通过清除活性氧增加胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性
与野生型U87相比,作者发现TMZ耐药U87ROS在体外显著升高。12种具有抗氧化作用的中草药提取物对TMZ耐药的U87进行处理后发现,除厚壁酸外,所有中草药均能在体外清除胶质瘤细胞的活性氧。Gallic酸在TMZ抗性U87中表现出最强的抗氧化作用(7A)Gallic酸似乎具有剂量依赖性的抗氧化作用(7B)。此外,作者还发现Gallic酸具有非选择性的细胞毒性,且具有剂量依赖性(7C)。低剂量Gallic酸联合TMZ可显著增强TMZ对肿瘤细胞的杀伤作用(7D)

 图7 在TMZ耐药胶质瘤细胞中筛选出Gallic酸作为TMZ化疗增敏剂
 
二、结论
本研究共纳入了663例具有临床和芯片数据的GBM原发和复发标本。采用GSVALASSO-COXKaplan-Meier生存曲线构建并验证GBM复发预测定量风险评估系统。采用抗氧化能力试验和细胞活力试验发现GBM复发的潜在药物。
文献解读

Nature:RIPK1变异会导致一种新型自身炎症性疾病并揭示了发病的分子机制

2019-12-18 13:33:28

文献解读

文献解读:BRCA2突变是晚期前列腺癌的有效治疗靶点

2019-12-19 13:00:36

0 条回复 A文章作者 M管理员
    暂无讨论,说说你的看法吧
个人中心
购物车
优惠劵
今日签到
有新私信 私信列表
搜索