万里玲等揭示乙酰化组蛋白“阅读器”突变导致细胞命运异常

2017年,Nature杂志同期发表了两篇研究论文,报道了一种新型组蛋白乙酰化修饰的“阅读器”-ENL参与促进急性白血病发生,阐明了ENL通过YEATS结构域“读取”靶基因处组蛋白乙酰化修饰,招募相关复合物并活化相关下游基因表达,进而导致急性白血病的分子机理

除了白血病外,在Wilms tumour中,有大约5%的病人携带有ENL基因的的突变,是该种类型肿瘤中突变频率最高的基因之一。通过分析这些突变位点发现,这些突变往往是somatic, recurrent,杂合,大都集中在YEATS结构域,并且这些‘hotspot’突变大多数都是一些小片段的In-frame的插入或者缺失。这些突变是否

2019年12月19日,洛克菲勒大学David Allis实验室万里玲博士为第一作者和共同通讯作者)与Van Andel Institute闻宏实验室等合作再次在Nature杂志发表了题为Impaired cell fate through gain-of-function mutations in a chromatin reader的文章,阐明了ENL的这些突变导致Wilms tumour发生发展的原因,为相关类型肿瘤的治疗提供了新的思路。

由于这些突变都集中在ENL的YEATS结构域,因此作者首先检测了这些突变是否调控了相关基因的转录,RNA-seq结果显示,其调控的基因高度富集于developmental processes以及differentiation process。GSEA分析显示,转入突变体后表达上调的基因与在Wilms tumour中高表达的基因相似,比如HOXA genes。这些结果表明ENL的这些突变体可能通过调控Wilms tumour相关基因的转录,从而影响了Wilms tumour的发生发展。作者利用了Three-Dimensional Nephrogenesis Assay功能实验,证实了ENL的突变体能够导致正常细胞命运分化的异常,促进Wilms tumour的发生。

作者进一步研究了ENL的这些突变导致细胞分化异常以及Wilms tumour相关基因转录的异常的分子机制。首先通过 ChIP-seq技术,作者发现,几种常见的突变体在基因组上的结合位点与WT的ENL相比,并无显著差异,提示了ENL的这些突变体并没有赋予ENL重新结合到基因组其他位点并调控相关基因转录的能力。但是,ChIP-seq数据的进一步分析显示,ENL的突变体对于基因组特定位点的结合能力显著增强。并且这些结合增强的位点与RNA-seq获得的基因表达数据中基因高表达的具有高度的相关性。作者进一步研究了ENL的突变体与特定位点结合能力增强并导致相关基因高表达的原因。作者发现,ENL的突变体显著增强了super elongation complex (SEC), elongation-assisting proteins (EAPs), and AFF1–ENL–P- TEFb complex (AEP) 在基因组的占位,从而促进了相关基因的转录。

那么为什么ENL的这些突变体能够增强自己以及SEC等复合物在基因组上的定位?作者发现这些突变的区域都不在其Acetyl-lysine-binding结构域。进一步的研究发现,尽管这些突变体定位到基因组上特定位点仍然依赖于其Acetyl-lysine-binding结构域但是突变体与基因组特定位点结合能力的增强却是不是由于其与乙酰化的组蛋白的结合能力增强导致。由于突变体与WT的ENL在基因组上的结合位点类似,作者猜测,可能是这些突变体Self-association 增强,因此募集了更多的ENL到相应的位点,调控基因的转录过程。作者通过LacO Array结合实验证实了突变体的Self-association能力确实增强,并且与ENL的组蛋白乙酰化修饰结合无关。LacO Array实验中发现,ENL的这些突变体不仅能够在LacO重复序列出形成能够形成puncta,在其他区域也能形成非常多的较小的puncta,这些puncta呈现出典型的圆形,并且在相互接触的时候能够相互融合,内部高度动态,提示了ENL的突变可能促进了自身多价的相互作用(可以用目前的相分离理论来解释)。进一步研究证实,突变体确实增强了其self-association的能力,另外,除了YEATS结构域以外,ENL的IDR区域以及AHD区域对于ENL突变体的Self-association也有影响。

基于以上的发现,这篇文章发现了染色质修饰的Reader ENL的乙酰化结合结构域中的突变可以通过增强Self-association,破坏了正常发育过程中正常的细胞命运控制并导致癌症的发生,为相关的染色质修饰的Reader 或者Writer的突变导致癌症的机制研究提供了全新的思路,并且为相关的癌症的治疗提供了新的策略。

万里玲博士目前已经在Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania独立为助理教授,目前实验室正在招聘博后,有意向请联系:[email protected],实验室网站:https://www.lilingwanlab.com。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1842-7

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