Nature: 发烧(炎症反应)如何缓解自闭症状(社交障碍)

早在1990年就有报道指出,病菌感染以及随之而来的发炎对缓解神经发育障碍(neurodevelopmental disorders)颇有益处【1】。例如,一些患有自闭症(autism spectrum disorder,简称ASD)的孩子们,在高烧之后,自闭症状有了虽然暂时但却十分显著的改善【2,3】。ASD的发病,既有外界环境因素,也存在内在遗传因素【4】。目前常用的几种ASD小鼠模型,往往分别携带Cntnap2【5】Fmr1【6】Shank3【7】等ASD高危基因突变,并且,表现出行为异常和社交疏懒等症状【8,9】。当然,这一现象同样存在于外界环境因素比如母胎炎症(maternal inflammation)所导致的ASD小鼠模型中【10】。但是,无论是在分子层面,还是在神经系统层面,以高烧为表征的炎症免疫反应与神经发育障碍这两者之间是如何联系调控的,仍旧是未解之谜。

2019年12月19日,来自美国麻省理工学院的Gloria B. Choi 研究组和哈佛大学的Jun R. Huh研究组在Nature杂志上发表题为IL-17a promotes sociability in mouse models of neurodevelopmental disorders的文章,发现炎症反应中所产生的细胞因子IL-17a,可以直接影响大脑中的神经活动,从而在一定程度上缓解小鼠社交障碍(social behaviour deficits)

首先,作者建立了两个小鼠模型。一是小鼠高烧模型,给小鼠腹腔注射低剂量的LPS,4-5小时后,小鼠体温有了显著提高。二是小鼠母胎免疫反应(Maternal immune activation,简称MIA)所诱导的小鼠ASD模型,即给处于怀孕第12.5天(E12.5)的母鼠注射polyinosinic:polycytidylic acid (简称poly I:C),引起母鼠免疫反应,那么,随后出生的小鼠就会出现社交障碍的现象(以下简称MIA小鼠)。作者综合这两个小鼠模型发现,与对照MIA小鼠相比,注射了LPS的MIA小鼠具有明显的社交倾向。但是,在Cntnap2Fmr1或者Shank3突变所导致的ASD模型中,注射LPS并没有缓解社交障碍的作用。也就是说,LPS所引起的炎症反应,可以在一定程度上特异缓解MIA所诱导的小鼠社交障碍。

作者之前的工作指出,MIA小鼠成年后,其主要生理异常发生在体感皮层肌突区(primary somatosensory cortex dysgranular zone,简称S1DZ)。具体来说,作者之前通过神经细胞活化标签Fos染色发现,MIA小鼠此区域神经高度活化;并且,降低S1DZ神经活化水平,可以缓解小鼠社交障碍【11】。因此,作者接下来研究,LPS是否也会影响S1DZ的神经活化水平。作者发现,与对照MIA小鼠相比,注射LPS的MIA小鼠,其S1DZ神经活化水平显著降低,且降至正常小鼠的水平。因此,LPS缓解MIA小鼠社交障碍的同时,伴随着S1DZ神经活化水平下降。

LPS可以诱导一系列炎症因子的产生和分泌【12】。作者发现,注射LPS的小鼠,IFNγ,IL-6,IL-17a和TNF等炎症因子的水平都有了显著提高。并且,S1DZ神经细胞表达有IL-17a受体IL7Ra。接下来,作者给MIA小鼠脑室注射(intracerebroventricular injection)IL-17a的中和抗体,发现,拮抗IL-17a作用后,LPS“缓解MIA小鼠社交障碍”以及“降低S1DZ神经活化水平”这两个现象都基本消失了。最后,作者还发现,LPS对S1DZ神经细胞特异缺失IL17Ra的小鼠也不起作用。这些结果都说明,注射LPS所诱导出的炎症因子IL-17a,通过作用于S1DZ的神经细胞,起到缓解MIA小鼠社交障碍的作用。

综上所述,作者通过LPS诱导的小鼠高烧炎症模型和MIA诱导的小鼠ASD模型,从组织水平和分子水平,建立了炎症与社交障碍之间的联系。首先,作者发现了两个现象:在行为学层面,LPS可以缓解MIA小鼠的社交障碍;在组织学层面,LPS可以降低小鼠S1DZ神经活化水平。而作者之前的工作指出,降低S1DZ神经活化水平,可以缓解MIA小鼠社交障碍。因此,作者得出“LPS通过降低S1DZ神经活化水平,缓解MIA小鼠社交障碍”这一推论。其次,作者深入探讨其分子机制。LPS可以诱导促进包含IL-17a在内的一系列炎症因子的表达和分泌。作者通过IL-17a中和抗体和受体缺陷鼠这两部分结果,确定了IL-17a的关键作用,也就是,拮抗IL-17a,之前发现的LPS的作用基本消失。因此,作者提出了一个炎症缓解ASD的模型:LPS诱导IL-17a,IL-17a作用于S1DZ神经细胞中IL-17a受体IL17Ra,降低MIA所导致的S1DZ神经细胞活化水平,从而缓解ASD。

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1843-6

参考文献

1. Whitrow, M. Wagner-Jauregg and fever therapy. Med. Hist. 34, 294–310 (1990).

2. Curran, L. K. et al. Behaviors associated with fever in children with autism spectrum disorders. Pediatrics 120, e1386–e1392 (2007).

3. Grzadzinski, R., Lord, C., Sanders, S. J., Werling, D. & Bal, V. H. Children with autism spectrum disorder who improve with fever: insights from the Simons Simplex Collection. Autism Res. 11, 175–184 (2018).

4. Lyall, K. et al. The changing epidemiology of autism spectrum disorders. Annu. Rev. Public Health 38, 81–102 (2017).

5. Peñagarikano, O. et al. Absence of CNTNAP2 leads to epilepsy, neuronal migration abnormalities, and core autism-related deficits. Cell 147, 235–246 (2011).

6. The Dutch-Belgian Fragile X Consortium. Fmr1 knockout mice: a model to study fragile X mental retardation. Cell 78, 23–33 (1994).

7. Peça, J. et al. Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction. Nature 472, 437–442 (2011).

8. Crawley, J. N. Translational animal models of autism and neurodevelopmental disorders. Dialogues Clin. Neurosci. 14, 293–305 (2012).

9. Ey, E., Leblond, C. S. & Bourgeron, T. Behavioral profiles of mouse models for autism spectrum disorders. Autism Res. 4, 5–16 (2011).

10. Patterson, P. H. Maternal infection and immune involvement in autism. Trends Mol. Med. 17, 389–394 (2011).

11. Yim, Y. et al. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 549, 482–487 (2017).

12. Erickson, M. A. & Banks, W. A. Cytokine and chemokine responses in serum and brain after single and repeated injections of lipopolysaccharide: multiplex quantification with path analysis. Brain Behav. Immun. 25, 1637–1648 (2011).

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