文献解读:外泌体如何调节癌症的耐药性?

摘要

肿瘤衍生外泌体(TDEs)参与了多种癌症过程的形成和进展,包括肿瘤微环境(TME)重塑、血管生成、侵犯、转移和耐药。外体通过发送异源蛋白启动或抑制受体细胞中的各种信号通路。在本综述中,我们讨论了外泌体的生物合成、外泌体介导的转移和化疗耐药。此外,还对肿瘤衍生的外泌体在肿瘤微环境重塑和血管生成中的作用进行了综述。此外,也强调了外泌体诱导的上皮间质转化(EMT)。更重要的是,我们广泛讨论了外泌体如何调节几种癌症的耐药性。因此,了解外切体的生物合成、其内容以及导致TDEs介导的转移和耐药的分子机制和信号通路可能有助于开发癌症进展的新治疗方法,特别是克服治疗耐药和预防转移是癌症死亡的主要因素。

研究结果

图1

图1:外体生物合成和分泌在内体系统中。通过内吞小泡的融合形成早期核体 (EEs)。

EEs显示的两种病理途径:返回细胞质膜或通过包装货物进入ILV的膜向内出芽转化为LEs/MVB。ILV的蛋白分选可以是ESCRT依赖性或独立性。ESCRT-0、ESCRT-I、ESCRT-II和ESCRT-III是 ESCRT 机器的四个组成部分,它们可使向内出芽的内体膜上的底物泛素化。之后,目标药物可在溶酶体内降解或通过DUB急救。Rab27A和 Rab27B是将MVB引导至细胞外周的关键介质。最后,圈套复合体帮助MVBs与质膜融合,将ILVs释放到细胞外空间,现在召回外泌体。

图2

图2:肿瘤衍生的外泌体促进血管生成。肿瘤衍生的外泌体促进了血管形成。

VEGF、血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子β (TGF-β)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、syndecan-4、Glypican-1、白细胞介素-8(IL-8)、Malat1、Dil4 和一些microRNA是一些可通过肿瘤外泌体携带的血管生成刺激因子。

 

图3

图3:肿瘤衍生的外泌体促进上皮间质转化 (EMT) 和侵袭。

EMT 启动因子包括TGF-β、hifa、β-catenin、IL-6、β-catenin 或 Vimentin、酪蛋白激酶和一些重要的由肿瘤衍生外泌体携带的EMT促进因子。Zeb家族成员是EMT转换的主要参与者。

图4

图4:外泌体在癌症治疗中的应用。

DC来源的外泌体可用于递送抗癌药物,如化疗药物和功能RNA,包括siRNA和microRNA。此外,肽也可递送至靶癌细胞尤其是CSCs。此类实例为 TRAIL和突变的存活素。CSCs的特异性标记物如 CD44、CD24、CD133和CD200可作为靶点前体中含有针对这些蛋白的抗体。

结论

外泌体是一种多用途、关键的细胞间连接体,它遵循一种调节生物分子转移的机制。由于外泌体是一种多用途的载体,具有良好的有机行为,其正常功能的丧失为肿瘤的利用提供了良好的机制。肿瘤来源的外泌体促进肿瘤生长、血管生成、侵袭、转移前生态位的形成,并增加肿瘤细胞的治疗耐药行为。由于外泌体涉及许多病理生理条件,因此有一种研究将外泌体作为一种治疗策略,通过给外泌体添加包括功能蛋白、miRNA和各种化疗药物在内的治疗药物。目前以外泌体为基础的癌症治疗策略存在障碍,克服这些障碍还有很长的路要走

DOI:10.1186/s12943-019-0991-5

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