文献解读:多组学高分生信文章 功能改变SRSF2突变

摘要

对80例葡萄膜黑色素瘤(UM)的综合多平台分析确定了四种分子上不同的临床相关亚型:两种与预后不良的单体3(M3)相关,两种与预后较好的二体3(D3)相关。我们表明,BAP1丢失伴随着M3的发生,并与不同于D3-UM的全局DNA甲基化状态相关。预后差的M3-UM分为具有不同基因组畸变、转录特征和临床结果的亚组。

研究结果

图1

图1:主要UM的基因组结构。

(A)体细胞拷贝数改变(SCNAs)的无监督聚类将80个初级UM分成四个簇:1(n=15),2(n=23),3(n=22)和4(n=20),通过增加染色体不稳定性进行排序。上面的协变量轨迹显示SCNA簇(1-4),3号染色体和8q拷贝数,以及倍性水平。热图显示体细胞拷贝数比(二倍体=0,白色)。较低的协变量轨迹显示(I)临床结果;(Ii)BAP1mRNA表达;(Iii)DNA甲基化、mRNA、lncRNA和miRNA的无监督群集;(Iv)G蛋白信号传导基因、剪接因子和EIF1AX的突变;(V)BAP1改变,包括通过DNA-seq和RNA-seq数据的组装检测到的交替剪接和重排。

(B)BAP1mRNA表达,按SCNA簇分组,BAP1改变状态由(A)中的至少一种方法确定。点显示所有数据值。框图显示数据中的中位值和第25到75个百分位数范围,即四分位数范围(IQR)。晶须延伸到IQR的1.5倍。

(C)3号染色体缺失、BAP1改变和3号染色体上其他体细胞突变的癌细胞部分,用于通过标准SNP-Indel算法或WES数据的局部重组检测到BAP1改变的肿瘤。线条连接发生在同一肿瘤中的事件。

(D)描述导致在簇3病例V4-A9EO(M3,BAP1突变,WGD,然后等染色体8q)中检测到的体细胞事件的可能序列的示意图。

图2

图2:初级UM中的DNA甲基化状况,DNA甲基化数据的无监督聚类,热图显示按DNA甲基化簇排序的β值。CPG位点类型(岛屿、海岸和大陆架)显示在左侧边界。协变量轨迹显示四种其他基因组数据类型、临床结果、染色体3和8q拷贝数状态、特定基因改变和性别的无监督群集。SF3B1和EIF1AX突变与簇有统计学关联。杂合性缺失。

图3

图3:UM中的基因表达模式上部的热图显示mRNA(左)或lncRNA(右)表达的RNA-seq数据的无监督共识聚类。协变量注释轨迹显示选定的基因组和临床特征。较低的热图显示了12个基因的表达谱,这些基因用于发展中转移风险的预测测试(Harbour,2014),蓝色文本突出显示位于第3号染色体上的基因。高风险原发肿瘤显示其中8个基因低表达,4个基因高表达(左侧为黄色与绿色面板)。通过RNA-seq和DNA-seq数据的组装检测到包括选择性剪接和重排的BAP1结构改变。从DNA甲基化数据估计白细胞比例。杂合性缺失。

图4

图4:M3-vs D3-UM中的免疫基因表达。突出显示了代表干扰素-γ途径、T细胞溶细胞酶、趋化因子因子、免疫抑制因子和巨噬细胞标记物的关键免疫学基因的mRNA表达水平,以及单个免疫检查点阻断基因(CD274、PDCD1LG2、PDCD1CTLA4、IDO1和 TIGIT)。按照D3与M3状态分离样本,并按照最低(左)至最高(右)CD8A表达水平进行分类。协变量轨迹显示mRNA、lncRNA、miRNA、PARADIGM、DNA甲基化和SCNA簇。从DNA甲基化数据中估计白细胞分数。

图5

图5:UM的整合通路分析。

(A) 层次化聚类范式推断通路水平 (IPL) 热图的整合通路分析。样品分为5组(顶部水平轨道)。下面是其他平台的簇成员,染色体3和8q拷贝数,然后是MYC/MAX和MYC/MAX/MIZ1复合物的IPL 概况。主要的热图显示了至少有十个下游调控靶标的范式特征或节点,并且在一个簇与另一个簇的比较中表现出不同的活性。

左边的注释面板指示了一个节点满足这些条件的簇。右侧的垂直颜色条突出显示了属于常见生物学过程的通路节点集:MAPK/PI3K-AKT(紫色)、缺氧(品红色)、DNA损伤修复/反应(绿色)和免疫反应(蓝色)。LOH,杂合性缺失。

(B) 从RPPA数据中M3/BAP1-aberrant与 D3/SF3B1-突变体UM(n = 11) 的DDR途径分数和丰度分布。PKC-α_pS657表示在S657磷酸化的PKC-α。箱形图显示中位值和数据中的第25-75百分位数范围,即IQR。须延长1.5倍 IQR。点显示所有数据值。

结论

我们报告了功能改变SRSF2突变。在D3-UM,EIF1AX-和SRSF2/SF3B1-突变肿瘤具有明显的体细胞拷贝数改变和DNA甲基化图谱,提供了对这些低风险与中等风险临床突变亚型的生物学洞察力。

DOI:10.1016/j.ccell.2017.07.003

参考文献

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