第一个靶向HER2阳性乳腺癌单抗药物“赫赛汀”的研发历程

得益于对肿瘤细胞特异表达蛋白和基因的鉴定与研究,一批针对特定肿瘤细胞而设计的靶向疗法应运而生,这些疗法大大改善了对应癌症患者的生活质量,并且延长了他们的预期寿命。2019年的Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award 就颁给了为人类历史上第一个靶向致癌蛋白HER2的单克隆抗体药物赫赛汀的发明做出杰出贡献的三位科学家H. Michael ShepardDennis J. Slamon以及 Axel Ullrich

图:2019年拉斯克临床医学将获得者。从左至右依次为H. Michael Shepard, Dennis Slamon和 Axel Ullrich

该奖公布当天,即2019年9月10日,JCI高级科学编辑Corinne L. Williams在The Journal of Clinical Investigation杂志上发表文章H. Michael Shepard, Dennis J. Slamon, and Axel Ullrich honored with the 2019 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award,讲述了三名获奖者是如何发明赫赛汀(Herceptin,通用名称曲妥珠单抗——Trastuzumab))的。

一、寻找致癌基因,探索治疗策略

与普通的细胞不同,癌细胞可以不受控制地增殖并且避免自身的细胞死亡通路被激活。研究人员以及临床工作者一直都在试图理解这些细胞的起源以期找到潜在的能够阻止癌细胞增殖和扩散的疗法。20世纪70年代,人们在揭示癌症起源以及鉴定能杀死癌细胞分子的研究中取得了一些进展。1976年,Brown和Varmus 以及他们的同事们首次提供了致癌基因就存在于正常细胞的基因组中的证据,几乎在同时,Lloyd Old研究小组揭示了TNF对于杀伤肿瘤的有效性。TNF能够特异杀伤癌细胞的研究极大地激发了人们对于该分子做成药物治疗癌症的兴趣,很多生物公司开始加入到研发大军中来,在这其中就有后来大名鼎鼎的公司Genentech(已被罗氏制药收购)

罗氏制药生产的HER-2受体阳性乳腺癌患者的靶向治疗药物赫赛汀

获奖者之一的H. Michael Shepard在完成博士以及博士后的训练之后加入了Genentech。他的博后老板是印第安纳大学的Barry Polisky,彼时Polisky实验室刚刚从UCSF搬到印第安纳大学。在他的指导下,Shepard揭示了大肠杆菌调控质粒拷贝数的机制,并凭此工作成为UCSF杰出人物之一。正如最近Shepard向JCI杂志讲述的那样:“我当时拜访了一些地方,在我看来Genentech是当时适合做科学的地方,所以我决定去那里。” Shepard刚开始和David Goeddel一起工作。David Goeddel以克隆人源胰岛素基因,生长激素以及其他Genentech早期的产品而闻名遐迩。但是Shepard对这些已经克隆过的基因没有兴趣,于是他加入了更感兴趣的能够发展新药的生理部,成为了TNF项目的一员。这个项目在他们从ATCC借来癌细胞系之后取得了飞速进展,“我们测试了100种不同的癌症细胞系,看他们是否仍然对TNF的杀伤敏感,结果是有2/3的细胞已经对TNF产生了抵抗。”正是由于这一发现,人们开始探索癌细胞抵抗TNF的分子机制。

正当Shepard探索癌细胞抵抗TNF的原因时,同样在Genentech工作的Axel Ullrich正在探索生长因子和癌症的关系。他尤其对生长因子受体感兴趣,在1985年Ullrich和同事们报道了人体内和鸡v-erbB以及EGF1同源的致癌基因,他们命名为EGF2HER2( Science. 1985;230(4730):1132–1139.)。HER2和大鼠体内发现的致癌基因neu高度同源Nature. 1984;312(5994):513–516,Robert Weinberg 组),另外两个研究小组同时独立地在乳腺癌以及胃癌细胞系中鉴定出HER2Science. 1985;229(4717):974–976.;Nature. 1986;319(6050):230–234.)。更加重要的是,HER2在纤维细胞里表达后会促进其发生癌样形变及不受控制的生长,而这些都是致癌基因的特征。

像大多数的科学家一样,Ullrich在发现HER2之后在一个会议上做了关于HER2的报告,这个报告引起了Dennis Slamon的注意,Dennis Slamon彼时还在UCLA,他一直对于肿瘤学有着浓厚的兴趣。Slamon在芝加哥大学完成了他的医学及哲学双博士学习,然后他在UCLA完成了专业训练,他本来是要回芝加哥的。但是,正如Slamon最近向JCI杂志讲述的那样:“在我奖学金快要结束的时候,我开始研究一些癌症相关的基因,这些基因在当时随着肿瘤基因或生长调节基因而进化,研究工作越来越令人兴奋”。在UCLA,Slamon和他的团队评估了新鲜人类肿瘤样品中的致癌基因和相邻的正常组织中基因的表达,由此证明了致癌基因是在肿瘤细胞中特异表达的,并且不同肿瘤之间的致癌基因表达不同。在得知Ullrich对于生长调节基因的兴趣后,Slamon主动和他搞起了合作,Ullrich开始检测他们发现的生长因子以及致癌基因在Slamon组肿瘤样品中的表达。据Slamon回忆,”简单来讲,就是他给我们一些探针以在我们的肿瘤库中做筛查。我们检测了各种各样的肿瘤样品,当测试到乳腺癌样品的时候,我们发现HER2的信号非常显著。大约25%的乳腺肿瘤细胞都有HER2信号的显著增强。唯一的问题是我们没有对这些肿瘤来源的患者进行跟踪调查”。于是Slamon就向他在德克萨斯大学的同事Bill McGuire求助,在他那里有乳腺癌患者的跟踪数据。通过分析这些数据发现HER2的表达和早期的癌症复发以及更短的生存期相关。

二、锁定HER2作为靶点

在确认HER2为侵袭性乳腺瘤的标志基因之后,Genentech团队开始开发针对HER2的单抗。Hudziak和Shepard发现4D5这个单抗能够很好地抑制HER2过表达的癌细胞的生长,且能让其恢复对于TNF的敏感性。这个时候,Ullrich离开了Genentech在Max Planck Institute找到了一个职位,Shepard就成了公司里这个项目的牵头人。据Slamon和Shepard讲,当时Genentech公司内部其实并不看好发展单抗为基础的疗法,但是Shepard坚持要做,最终得到了Genentech副总裁的支持才得以拿到钱继续做下去。在经历过一系列没有发表过的实验之后,Shepard与Slamon一道,证明了这个鼠源的单抗对于HER2阳性的癌细胞有着非常好的靶向性,接下来就是开发一个人源版本的单抗了。Paul Carter是Genentech公司的抗体工程师,他出色地完成了这项工作,这个抗体也成为了未来的赫赛汀研发的基础和前身。

三、赫赛汀走进临床试验

赫赛汀的早期临床试验是由Slamon在UCLA完成的,这些试验表明赫赛汀可以很好地被患者耐受,并且在相对高剂量下有着很好的有效性。据Slamon描述,“赫赛汀的一期试验是在UCLA做的,一小组女性使用了很低剂量的抗体,甚至比用在老鼠身上的剂量还要低。Genentech和我都担心这个药的安全问题,所以我们必须要慢慢来提高剂量到下一试验组。最终我们达到了能把患者所有的受体都饱和掉的剂量,赫赛汀的有效性就得以显现。实际上,生存时间最长的患者出现在UCLA 第1B期临床,当时她癌细胞已经扩散到肺部以及淋巴结,传统的化学以及激素疗法在她手术之后已经不奏效了。然而在经历了9个星期的实验治疗之后,她的癌症得到了完全缓解,并且这一缓解就是30年”。最初的试验成功为更大规模的临床试验扫清了道路,大规模的试验进一步证明了赫赛汀联合传统抗癌药比如紫杉醇能够延缓疾病的发展,延长HER2阳性乳腺癌病人的生存时间。现在,赫赛汀是被FDA批准的抗癌单抗药之一,已经成为了治疗HER2阳性乳腺癌的标准疗法的一部分。它也被世卫组织写进了基本药物名录。

赫赛汀的成功为其它肿瘤特异疗法的开发扫清了道路,并且也改变了癌症治疗的方式。为了表彰H. Michael Shepard,Dennis Slamon,以及Axel Ullrich在赫赛汀开发中的贡献及合作,今年的拉斯卡临床医学奖授予了他们三位。他们的工作不仅为赫赛汀的开发铺平了道路,也为靶向癌症和其他疾病的治疗方法的开发奠定了基础。

原文链接:

https://www.jci.org/articles/view/132533

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