IL-17在肿瘤发展中的作用-2

今天我们接着上篇继续介绍关于IL-17信号通路的内容,上节我们主要介绍了IL-17是如何通过介导炎症介质促进肿瘤生长的具体作用机制,这次我们主要讨论IL-17如何在组织损伤及修复过程中导致肿瘤生长。

背景

粘膜表面(如皮肤和肠)的正常组织内稳态是由成人组织干细胞生成的上皮细胞的稳定循环维持的。严格控制动态周转,防止组织异常生长。组织干细胞自我更新所需的有丝分裂因子的作用通常在解剖学上被限制在一个小生境中,此外,成人组织干细胞也表达负性调节因子,限制有效有丝分裂刺激的活性。例如,皮内注射表皮生长因子(EGF)或转基因过度表达表皮生长因子受体(EGFR)配体不会诱导成年小鼠表皮生长。相比之下,感染和组织损伤可以很容易地加速组织干细胞的增殖,以便迅速提供新的上皮细胞,迁移到并修复突破的屏障。

先来看看图片:

IL-17诱导的有丝分裂信号和癌症除了对肿瘤微环境的影响外,最近的研究发现IL-17活性的新维度直接促进癌前细胞的增殖,而癌前细胞在肿瘤发生的早期起着至关重要的作用。

具体作用步骤

IL-17信号将伤口愈合与肿瘤生长
(A)组织损伤后,刺激TH17产生IL-17细胞因子,IL-17诱导Lrig1+细胞的增殖,促进其后代的扩张和迁移,扩展的Lrig1+子代从毛囊中移出并参与再上皮化。在存在诸如KrasG12D等癌基因突变的情况下,Lrig1+子代细胞发生突变,参与创伤或诱导肿瘤组织的形成。
(B)在Lrig1+细胞中刺激IL-17导致TRAF4向IL-17R复合物募集EGFR。IL-17R接合器Act1随后将Src募集到受体复合物中,导致EGFR的反式激活。EGFR随后磷酸化MEKK3,启动MEKK3-MEK5-ERK5级联反应,促进干细胞增值和迁移。

越来越多的证据表明,细胞因子可以直接调节干细胞活性。在关节内,最近发现IL-17是一种关键的炎症信号,它激活一组通常位于毛囊中的Lrig1+干细胞,参与皮肤伤口愈合。在LRIG1+干细胞中发现了一种新的IL-17诱导的EGFR介导的ACT1-TRAF4-Erk5轴。在IL-17刺激下,IL-17R将EGFR引入受体复合体。IL-17R劫持EGFR的酪氨酸激酶活性,激活MEK3-MEK5复合物,进而磷酸化效应激酶ERK5,促进Lrig1+干细胞增殖和迁移。

延伸内容

此外,大量文献表明,通过激活ERK1/2等有丝分裂信号通路,IL-17刺激能够直接促进细胞增殖(如角质形成细胞和肠上皮细胞)。值得注意的是,ERK1/2和ERK5被证明调节不同的基因集。ERK1/2与ERK5在体内的不同功能已通过IL-17A诱导的ERK5激活在KRAS G12驱动的创伤诱导肿瘤模型中的强制性作用得到证明。未来的研究需要阐明IL-17A诱导的ERK1/2和ERK5激活在组织修复和再生过程中协调干细胞活性的可能合作关系。                                                               

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