9个广东人就有1个携带的地中海贫血 有望被抗体疗法攻克

罕见病专题之:抗体疗法治疗地中海贫血症

地中海贫血,又称珠蛋白生成障碍性贫血,是一类常染色体隐性遗传病。地中海贫血属于罕见病,但发病地区并不均匀,在我国北方少见,但在广东、广西、四川等地多见,尤其是广东地区,平均每9个广东人就有1人携带了地中海贫血致病基因
地中海贫血患者由于珠蛋白基因缺陷而导致血红蛋白中一种或者多种珠蛋白链合成障碍,进而表现为贫血等病理状态。缘于基因缺陷的复杂性与多样性,使缺乏的珠蛋白链类型、数量及临床症状变异性较大,因此,地中海贫血的种类也比较多,β-地中海贫血是其中的常见类型。
β地中海贫血是危害最为严重的血红蛋白病,也是目前世界上最常见的遗传性疾病之一。临床上按照贫血严重程度,可以分为轻型、中间型和重型,轻型多数无明显症状;重型患者常在出生后即可有贫血表现,并伴随着头大、眼距增宽等特殊的面容改变;中间型患者的表现介于重型和轻型之间,患者发病稍晚。
目前,β-地中海贫血现今的治疗手十分有限输血和去铁治疗在目前仍是重要的治疗方法。

近日,血液学顶级期刊 Blood 杂志刊登的一项最新研究为广大地中海贫血患者带来新的希望。论文题为:Antibodies against the erythroferrone N-terminal domain prevent hepcidin suppression and ameliorate murine thalassemia,该研究由牛津大学辉瑞公司联合完成。

该研究表明针对ERFE N端区域的抗体可以阻止ERFE与BMP6的相互作用,将可应用于铁负荷性贫血(长期大量输血后导致的体内铁负荷增加)的治疗
长期以来,人们一直假设存在一种红血球调节因子,它可以根据红血球的需求增加铁的供应量,而ERFE的发现也证实了这一点。ERFE因红细胞对促红细胞生成素(EPO)的反应而生成的,并在肝脏中起作用以防止BMP6对铁调素(hecidin)的刺激。
骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)又称骨形成蛋白,是一组具有类似结构的高度保守的功能蛋白,属于TGF-β家族。BMP能刺激DNA的合成和细胞的复制,从而促进间充质细胞定向分化为成骨细胞。而铁调素的抑制可以动员铁到骨髓中以产生红细胞

论文作者João Arezes等人发现在应激性红细胞生成条件下,ERFE出现异常的大量循环,例如在β地中海贫血患者中。这将促进组织中铁的积累,极大地增加了这些患者的发病率。

因此,研究者开发了抗ERFE的抗体,从而防止铁调素抑制。此外,研究人员在β-地中海贫血小鼠模型(Hbb(th3/+) mice)中注射了ERFE抗体,有效地改善了小鼠地铁负荷表型。

研究者进一步利用ERFE抗体研究ERFE的具体作用机制。他们通过研究证明ERFE与BMP6具有纳摩尔级的高度亲和力,同时也能与BMP2和BMP4结合(亲和力稍弱)。他们发现BMP6可结合到ERFE的N端结构域,即便是截短的、仅具ERFE的N端结构域的多肽也足以在Huh7肝癌细胞小鼠模型及野生型小鼠中引起铁调素的抑制。

针对N端结构域的抗ERFE抗体阻止了ERFE处理的Huh7肝癌细胞小鼠模型和EPO处理的小鼠中的铁调素抑制

最后,João Arezes等观察到抗ERFE抗体处理的β-地中海贫血小鼠模型中,脾肿大、血清和肝脏铁含量高等症状得到明显改善,与此同时红细胞和血红蛋白增加,网织红细胞数量下降。

总的来说,本研究证明了ERFE可以直接与BMP6结合,并且具有高亲和力(纳摩尔级),而针对ERFE N端结构域的抗体可以阻止ERFE-BMP6的相互作用,这一研究结果为铁负荷性贫血新疗法的开发提供重要的理论依据和指导意见

论文链接:

https://doi.org/10.1182/blood-2019-130246

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