细胞信号通路详解之Caspase信号通路

Caspases是一类半胱氨酸蛋白酶,在细胞凋亡信号传导的级联反应中协同作用。这种级联反应的结果是细胞内大量蛋白质的裂解,接着是细胞的解体、细胞的死亡,最后是细胞的吞噬作用和细胞碎片的清除。Caspase级联由两条不同的途径激活:一条来自细胞表面,另一条来自线粒体,导致Caspase活化的途径因凋亡刺激的不同而不同。
启动Caspases(包括8、9、10和12)与前凋亡信号(pro-apototic signals)紧密相关。促凋亡刺激包括FasL (Fas配体)、TNF(肿瘤坏死因子)、Granzyme-B、GRB(生长因子受体结合蛋白)、DNA损伤、Ca2+(钙)通道和ER(内质网)应激。一旦被激活,这些Caspases将裂解并激活下游效应Caspases(包括3、6和7)。Caspase8裂解BID (BH3相互作用的死亡域)。tBID (Truncated BID)破坏线粒体外膜,导致促凋亡因子CytoC (Cytochrome-C)的释放,而后者对激活pro-Caspase9至关重要。从膜间隙释放的CytoC与APAF1(凋亡蛋白酶激活因子-1)结合,后者招募Caspase9,进而蛋白水解激活Caspase3。SMAC(第二个线粒体来源的Caspase激活剂)/DIABLO也在凋亡过程中与CytoC一起从线粒体中释放出来,通过抑制IAP(凋亡抑制剂)家族蛋白来促进Caspase的激活。内质网应激导致Ca2+介导的Caspase12活化。
Fas和TNFR(TNF受体)激活Caspases8和10。由TNFR或Fas受体激活引起的细胞死亡是由蛋白FADD (Fas相关死亡域)的募集引起的。在TNFR1的情况下,FADD招募需要预先结合TRADD (tnfr相关的死亡域蛋白)。FADD依次招募Pro-Caspase8。TNFR1受体还可以通过募集死亡诱导信号复合物介导Caspase2的激活。在这种情况下,RIP(受体相互作用蛋白)充当了RAIDD(与RIP相关的ICH-1/ ced -3具有死亡域的同源蛋白)募集的适配器,后者随后与Pro-Caspase2结合。TNFR还通过TRADD、TRAF2 (TNF受体相关因子-2)和RICK(rip样相互作用的Clarp激酶)激活Caspase3、6,7。TNF不仅通过激活Caspase8和10诱导凋亡,还可以通过NF-KappaB(Nuclear Factor-KappaB)抑制凋亡信号,从而诱导Caspases3、7和9的抑制剂IAP的表达。
GRB(生长因子受体结合蛋白)、颗粒酶B和细胞毒性T细胞释放的穿孔蛋白可诱导靶细胞凋亡,形成跨膜孔,并可能通过Caspases的裂解而触发细胞凋亡,不过也有人提出了caspase与颗粒酶B介导的凋亡的caspase无关的机制。激活后,下游Caspases裂解细胞骨架蛋白和核蛋白(结构、信号蛋白或激酶),如PARP (PolyADP-Ribose Polymerase)、DNA-PK (dna依赖蛋白激酶)、Rb(视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白)、PAK1 (p21-Activated kinpressor Protein)、GDID4、Fodrin、Lamin-A、Lamin-B1、Lamin-B2,从而诱导细胞凋亡。Caspase3将ICAD(CAD的抑制剂)裂解为游离的CAD(caspase激活的DNase)导致DNA片段化。Caspase的激活和细胞的解体是研究的重点,因为它们在许多神经退行性疾病如帕金森病和阿尔茨海默病、自身免疫性疾病和肿瘤形成中起着重要作用。
Caspase信号通路应该是很多同学都规避不了的一条重要通路,趁这个机会熟悉一下吧!
参考文献:
1. Srinivasula SM,Ahmad M, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES.Autoactivation of procaspase-9 byApaf-1-mediated oligomerization.
Mol Cell. 1998Jun;1(7):949-57.PubMed ID: 9651578
2. Pirnia F,Schneider E, Betticher DC, Borner MM.Mitomycin C induces apoptosis andcaspase-8 and -9 processing through a caspase-3 and Fas-independent pathway.CellDeath Differ. 2002 Sep;9(9):905-14.PubMed ID: 12181741
3. Swanton E,Savory P, Cosulich S, Clarke P, Woodman P.Bcl-2 regulates acaspase-3/caspase-2 apoptotic cascade in cytosolic extracts.Oncogene. 1999Mar 11;18(10):1781-7.PubMed ID: 10086332
4. Pinkoski MJ,Heibein JA, Barry M, Bleackley RC.Nuclear translocation of granzyme B intarget cell apoptosis.Cell Death Differ. 2000 Jan;7(1):17-24.PubMed ID:10713717
杂谈

新冠病毒正在改变科学家的交流方式

2020-2-27 14:02:17

杂谈

6mA是否真的在哺乳动物中广泛存在?

2020-2-28 14:53:15

声明 本网站部分文章源于互联网,出于传递更多信息和学习之目的转载,并不保证内容正确或赞同其观点。
如转载稿涉及失效、版权等问题,请立即联系管理员;我们会予以修改、删除相关文章,请留言反馈
Notice: When your legal rights are being violated, please send an email to: sci666net@qq.com.
0 条回复 A文章作者 M管理员
    暂无讨论,说说你的看法吧
个人中心
购物车
优惠劵
今日签到
有新私信 私信列表
搜索