细胞信号通路详解之ATM信号通路

ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated Protein) 属于激酶家族,与PI3K (phosphphoinositide 3-Kinase) 具有序列同源性。ATM是多个信号级联的关键调控因子,它对破坏性的IR(电离辐射)、辐射剂或正常过程引起的DNA链断裂做出响应。这些反应包括激活细胞周期Chk因子(检查点因子)、DNA修复和凋亡。此外,ATM似乎是一个“看护者”,抑制特定T细胞谱系的肿瘤发生。其下游靶点包括Chk1(细胞周期检查点激酶-1),Chk2(细胞周期检查点激酶-2),肿瘤抑制因子如p53和BRCA(乳腺癌),DNA修复因子如Rad50、Rad51、GADD45(生长停滞和DNA损伤诱导),以及其他信号分子如c-Abl和NF-KappaB。在非辐照细胞中,ATM以二聚体的形式存在,不被磷酸化,并存在于细胞核中。经过辐照后,DNA DSBs (DNA双链断裂)形成,ATM成为单体,在Ser1981上被磷酸化,在DNA DSBs位点存在一定数量的ATM。ATM通过DNA dsb诱导的染色质结构的变化,间接监测DNA dsb的存在。ATM由MRE11(减数分裂重组-11)-Rad50-NBS1 (Nijmegen断裂综合征-1)复合物或53BP1激活。前者被认为是在DSB上被募集的,而后者是在DNA DSB侧翼的染色质区域被募集的,并从DSB上延伸到几个兆碱基。ATM可使NBS1在几个残基上磷酸化以应对DNA损伤,Chk2的激活需要一个功能性的MRE11/Rad50/NBS1复合物。这将MRE11/Rad50/NBS1复合物与DNA损伤识别联系起来。DNA DSBs位点激活的ATM也可能磷酸化并激活核质中的ATM。
一旦ATM被激活,它磷酸化多种底物。其中,Chk2和p53介导了ATM的许多细胞周期效应,而另外两个,SMC1(染色体1的结构保持)和组蛋白H2AX (H2A组蛋白家族,成员X),对照射后的细胞存活很重要。Chk2是一种蛋白激酶,一旦被激活就会放大ATM的DNA损伤信号。Chk2的两个关键底物是CDC25A(细胞分裂周期- 25a)和CDC25C(细胞分裂周期- 25c)。CDC25A和CDC25C是蛋白磷酸酶;CDC25A激活CDK2,促进S期进展,而CDC25C激活CDC2,促进G2向有丝分裂进展。当CDC25A和CDC25C被Chk2磷酸化时,其功能受到抑制,细胞通过S期或G2期阻滞进展。Chk2通过MDMX的磷酸化参与p53的调控。磷酸化增强MDMX – MDM2(小鼠双分钟-2)结合和MDMX泛素化的机制有待进一步研究。MDC1 (DNA损伤检查点1的中介物)定位于DNA损伤位点,并在DNA损伤后与Chk2结合。这种关联是由MDC1FHA域和Chk2磷酸化的Thr68介导的。细胞周期阻滞在G1是由p53介导的,p53是Chk2和ATM的底物。p53是一种转录因子,可诱导p21 (Cyclin Dependent Kinase-p21)/Waf1、GADD45和MDM2的表达。p21是一种CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)抑制剂。p53还通过抑制CDC2(细胞分裂周期-2、G1到S、G2到M)和cyclinb的转录来抑制G2-M的转化。p53也可诱导诱导凋亡的基因表达;在某些组织中,p53的诱导导致细胞凋亡,而不是细胞周期停止。与Chk2和p53不同,磷酸化的SMC1和组蛋白H2AX只存在于DNA DSBs位点。SMC1磷酸化对细胞的生存至关重要。与SMC1磷酸化相似,组蛋白H2AX磷酸化对DNA修复也很重要。SMC1和组蛋白H2AX磷酸化促进DNA修复的机制尚不清楚,但最近的证据表明,磷酸化的组蛋白H2AX将染色质重塑复合物招募到DNA DSBs位点。
ATM还与c-Abl原癌基因的蛋白产物相互作用。这种非受体酪氨酸激酶参与多种应激反应,包括SAPK(应激激活蛋白激酶)、Rad51和p73的激活。c-Abl激活SAPK后,c-Jun被激活,在细胞存活中起重要作用。c-Abl还磷酸化Rad51,后者进一步参与DNA修复和重组过程。活化的c-Abl也可能通过上调p73(一种促凋亡蛋白和p53同系物)来促进细胞凋亡。ATM还与AP3B2(与适配器相关的蛋白复合物-3、-2亚基)相互作用,后者是一种与神经元细胞突触囊泡运输有关的-适配器蛋白的神经元同源物。在IR(电离辐射)作用下,ATM磷酸化丝氨酸490和498上的ATF2(激活转录因子-2)。ATM磷酸化ATF2导致其与γ-h2ax和MRN组分快速共域进入IRIF(ir诱导的病灶)。ATM还磷酸化IKappaB-Alpha,因此在NF-KappaB的激活中发挥重要作用。ATM也磷酸化并激活Chk1,Chk1磷酸化TLK1(如激酶1)。TLK活性被DNA损伤和复制抑制剂迅速抑制。Chk1还使蛋白磷酸酶CDC25C上的一个保守位点(Ser-216)磷酸化,使其失活并与14-3-3蛋白结合。因此,失活的CDC25C无法去除CDC2的tyr15上的抑制性磷酸基团,从而阻止有丝分裂的进入。ATM也使FANCD2(Fanconi贫血互补组d2)蛋白磷酸化,从而导致S期阻滞。
BRCA1也被蛋白激酶ATM激活,在DNA损伤后启动细胞周期变化。BRCA1在物理上与Chk1相互作用,并在DNA损伤后刺激其活性。红外诱导的Rad9过磷酸化也依赖于ATM。Rad9的Ser(272)被ATM直接磷酸化。ATM还在体外和体内磷酸化CREB (cAMP反应元件-结合蛋白-1),使其在应激诱导区对IR和H2O2产生反应。DNA损伤后atm介导的CREB磷酸化可调节CREB依赖的基因表达,ATM-CREB通路的失调可能导致神经退行性变。ATM也磷酸化BID(BH3相互作用域死亡激动剂)。这种磷酸化是细胞周期检查点控制的下游功能所必需的。ATM似乎在端粒的维护和复制中也有作用。Ataxia-毛细血管扩张症(Ataxia-Telangiectasia, Ataxia-Telangiectasia)是一种常染色体隐性遗传病,由ATM基因突变引起,特点是进行性小脑共济失调、癌症易感性、眼皮性毛细血管扩张和可变免疫缺陷。抑制ATM可能使修复熟练的癌细胞对放疗和化疗敏感。以ATM通路为靶点甚至可能对目前的癌症治疗产生选择性。然而,这一假说的真正检验还有待于开发出更有效、更具体的ATM抑制剂。
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