艾滋病治疗新福音:活化非经典NF-κB信号通路可以缩短HIV潜伏期

HIV诊断治疗的难点在于HIV病毒感染静息期CD4+T细胞后的超长潜伏期,即使接受抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,简称ART数年之后,被感染细胞依旧可以存活。有预测,只有持续不断的接受70年ART才有可能从根本上消除HIV病毒【1】。换句话说,促使HIV病毒由潜伏期(latent state)进入活跃期可以加速HIV病毒的消耗,从而缩短治疗时间。之前无论是动物模型研究还是临床案例,这方面研究往往关注于外周血液中潜伏的HIV病毒,而对组织中残留的病毒关注较少【2-9】

近日,美国北卡罗来纳大学的Ann ChahroudiJ. Victor Garcia研究组在Nature杂志发表题为Systemic HIV and SIV latency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo的文章,分别采用骨髓-肝脏-胸腺(bone-marrow–liver–thymus,简称BLT)人源化小鼠感染HIV和恒河猴(rhesus macaques)感染SIV病毒模型,发现通过药物AZD5582 活化非经典的NF-κB信号通路(non-canonical NF-κB signalling pathway),可以分别诱导外周血液和组织中HIV和SIV病毒RNA的表达。这一缩短HIV潜伏期的方法,与传统HIV病毒治疗方案相结合,可以有效提高HIV清除效率。

活化经典的NF-κB途径通常具有细胞毒性。因此,作者将关注点放在了非经典的NF-κB途径,这一途径只作用于少数基因,可以介导NF-κB信号通路相对缓慢而持久的的活化【10】。二型线粒体来源的caspase激动剂(second mitochondrial-derived activator of caspases,简称SMAC)类似物可以通过抑制胞内一型和二型凋亡蛋白抑制剂(cellular inhibitor of apoptosis protein 1和2,简称 cIAP1和cIAP2)来活化非经典NF-κB信号通路。具体来说,cIAP1可以通过持续降解NF-κB诱导激酶来抑制非经典NF-κB途径,而SMAC类似物AZD5582是通过抑制此作用来活化非经典NF-κB信号通路的。作者发现,AZD5582具有极强地缩短HIV潜伏期的能力【11】,并且,对于接受ART治疗的供体细胞来说,AZD5582也可以诱导静息期CD4+细胞的HIV表达。这些结果表明,在体外活化非经典NF-κB途径很有可能缩短HIV的潜伏期。与此同时,作者还检测了AZD5582的药理学特性,发现基本上没有细胞毒性和副作用。

接下来作者采用BLT人源化小鼠感染HIV病毒模型。感染HIV的小鼠在接受ART治疗的同时,腹腔注射AZD5582(3 mg kg-1。48小时后,注射AZD5582的小鼠血浆中HIV RNA水平显著提高:相互独立的两组实验,升高小鼠一组占50%,一组占75%。人类HIV持续感染的标志就是静息期CD4+T细胞存在可被复制的HIV病毒。因此,各级淋巴器官中静息期CD4+T细胞的HIV荷载量是AIDS治疗的重要指标之一。作者发现,注射AZD5582的小鼠,静息期CD4+T细胞的HIV荷载量分别增加了11倍(骨髓, P = 0.0201), 21倍(胸腺, P = 0.0038), 12倍(淋巴结, P = 0.0004, 1.4倍)(脾,P = 0.0426), 24倍(肝,P = 0.0145)和3.2倍(肺,P = 0.0029)。这些数据表明,对于接受ART治疗的BLT小鼠,单一剂量的AZD5582就可以诱导HIV的表达,并且,可以诱导全身静息期CD4+T细胞中HIV的表达。

再下来,作者采用了与人类更加接近的恒河猴感染SIV(感染恒河猴的HIV同源病毒)模型来研究这一问题。作者每周注射AZD5582一次,连续注射10周,发现,早在首次注射96小时后,血浆中的HIV每毫升就上升了60个拷贝数,最终,会高达每毫升1390个拷贝。接下来,作者通过单基因组测序(single-genome sequencing analysis )的方法,发现AZD5582所诱导的病毒活化,可以募集一个特异的细胞群,这群中的某些细胞很可能是通过克隆扩增而来。最后,作者关注于静息期的CD4+T细胞,发现,淋巴结和脾脏中静息期CD4+T细胞的SIV RNA水平显著提高P = 0.0148),而SIV DNA水平则变化不大。这些结果说明,给恒河猴注射AZD5582活化非经典NF-κB途径,同样可以缩短SIV的潜伏期。

如何彻底清除HIV病毒是治疗AIDS的关键所在。在这项研究中,作者通过人源化小鼠和恒河猴两种动物模型,发现AZD5582可以有效提高血浆和各组织静息期CD4+T细胞中HIV和SIV的RNA水平,从而缩短了病毒的潜伏期。这些都结果说明,非经典NF-κB途径的活化剂对有效清除HIV病毒很有益处,有望应用于AIDS治疗。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-020-1951-3

 

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