细胞信号通路详解之Androgen信号通路

雄激素介导广泛的发育和生理反应,在男性性分化和青春期性成熟、维持精子形成、调节男性促性腺激素等方面尤为重要。主要的甾体雄激素,睾酮及其代谢物DHT (5-Alpha-Dihydrotestosterone),主要通过与AR (Androgen Receptor)结合介导其生物学效应,AR是转录因子核受体超家族中雄激素诱导的成员。

从结构上讲,AR可细分为四个功能域:NH2 -末端反激活域(A/B domain)、DBD (DNA-Binding Domain)、铰链域和LBD (Ligand-Binding Domain)一个NH2 -末端的AF1 (Activation Function-1),当它被人为地从LBD中分离出来时,以一种与配体无关的方式起作用,形成一个组成性激活的受体。一个依赖于配体的AF2功能位于LBD中,该功能负责响应配体的最佳转录激活。未结合的AR与HSPs(Heat-Shock Proteins)形成复合物。雄激素与AR的结合诱导AR从热休克蛋白中解离,随后受体二聚和转位进入细胞核,促进AR与其同源反应元件结合,并招募辅调节因子促进靶基因的表达。AR的转录活性受到共调节蛋白的调控。协同激活剂如ARA70 (Androgen Receptor Coactivator, 70-Kd)和ARA55稳定了配体与AR结合的过程。AR转运到细胞核的能力受到几个协同调控因子的调节,例如,F-Actin结合蛋白:丝蛋白。在细胞核内,AR通过靶向被称为ARE(雄激素应答元件)的特定核苷酸回文序列与DNA相互作用。

许多辅调节因子自身也进行酶活性,如磷酸化或乙酰化,修饰目标基因启动子周围的染色质或其他辅调节因子。这种类型的具有乙酰转移酶活性的原型共激活物包括CBP (CREB Binding Protein)、密切相关的p300和其他核受体共激活物:p/CAF (p300/CBP Associated Factor)、SRC1(Steroid Receptor Coactivator-1)和SRC3。PIAS [Protein Inhibitor of Activated Signal Transducer and Activatorof Transcription (STAT)] 家族蛋白和ANPK (Androgen Receptor-Interacting Nuclear Kinase)也与AR相互作用并协同激活。AR的转录激活最终需要RNA Pol II (RNA polymerase-II)募集到目标基因的启动子上。RNA Pol II的募集是通过装配GTFs (General Transcription Factors)来形成预启动复合物,第一步是在转录起始位点附近与TBP (TATA box-Binding Protein)结合。TBP是多蛋白复合物TFIID(Transcription Factor-IID)的一部分,它还包含一般和启动子特异性TAFII (TBP-Associated Factors)蛋白。TBP结合诱导DNA弯曲,使TATA元件上游的序列更接近,可能使GTFs和类固醇受体-辅调节复合物相互作用。TFIIB直接与TBP结合,起招募TFIIF-RNA Pol II复合物的作用。TFIIF结构域除了与TFIIB和RNA Pol II相互作用外,还参与转录起始和转录延长。ATPase、kinase TFIIE和helicase TFIIH被募集到RNA Pol II中,在转录起始前促进DNA链的分离。RNA pol II的TFIIE和TFIIF招募被p300和p/CAF乙酰化。泛素连接酶活性已被确定为两个AR共激活物,ARA54和E6-AP。具有泛素连接酶活性的共激活因子通过靶向共抑制因子的降解而参与核受体的转录。AR还可以与许多转录因子相互作用,包括Activator Protein-1、SMAD3 (Sma and Mad Related Family)、NF-KappaB (Nuclear Factor-KappaB)、SRY(Sex-determining Region-Y)和Ets家族转录因子。

雄激素结合的AR的转录协同抑制可归因于三种协同抑制因子:cyclind1、calrenetin和HBO1。cyclind1通过一种与其在细胞周期调节功能无关的机制抑制AR的反活化。钙结合蛋白钙网蛋白定位于内质网和细胞核,也被认为是AR的辅抑制因子。AR辅抑制因子HBO1是MYST蛋白家族的成员之一,其特征是具有同源的锌指并带有乙酰转移酶结构域。虽然AR通常被认为是一种同型二聚体,但已经发现它与其他核受体,包括ER(Estrogen Receptor)、GR(Glucocorticoid Receptor)和TR4(Testicular Orphan Receptor-4)异源二聚,并在每一种情况下导致AR转录活性下降。

除了类固醇的转录或基因组作用模式外,雄激素也能产生快速的非基因组效应。非基因组类固醇活性通常涉及常规第二信使信号转导级联的快速诱导。雄激素的非基因组作用可以通过多个受体发生。雄激素可通过SHBG(Sex Hormone Binding Globulin)/SHBGR复合物激活cAMP和PKA。雄激素还通过GPCR (G-Protein Coupled Receptor)通过非电压门控Ca2+通道激活内流,从而刺激细胞内Ca2+的升高。细胞内钙离子的升高激活信号转导级联反应,包括PKA(Protein Kinase-A)、PKC(Protein Kinase-C)、MAPKs(Mitogen-Activated Protein Kinase),可以调节ARs和其他转录因子的活性。AR还与细胞内酪氨酸激酶c-Src相互作用,触发c-Src激活。c-Src的目标之一是适配器蛋白SHC(含SH2蛋白),它是MAPK通路的上游调节因子。AR和AR共激活物的活性受MAPK直接磷酸化的影响。ERK2磷酸化的AR与增强的AR转录活性和增加募集共激活物ARA70的能力相关。SRC家族的转录共激活因子:SRC1、SRC3和TIF2 (Transcription Intermediary Factor-2)是MAPK磷酸化的靶点,这导致这些共激活因子向dna结合受体招募额外的共激活复合物的能力增强。雄激素对第二信使级联的非基因组性快速刺激可能最终通过调节AR或其他转录因子的转录活性而发挥生物学效应。这种调节可以通过直接磷酸化转录激活物或其辅调节物来实现。AR在其同源配体和雄激素缺失的情况下,也可以通过多种生长因子启动的信号通路被激活。

适当地调节雄激素的活性对于一系列的发育和生理过程是必要的,特别是男性的性发育和成熟。然而,肾上腺雄激素的过度分泌会导致小男孩的早熟和女性的过度分泌,可能会产生男性化的体毛和月经停止。它们的错误调控也参与了前列腺腺癌的形成和发展。因此,通过去除睾丸雄激素长期以来被认为会导致肿瘤消退,而手术或药物雄激素消融仍然是晚期前列腺癌的主要治疗方式。雄激素消融治疗常与非甾体类抗雄激素(如羟氟他胺)联合使用,以阻断残留的肾上腺雄激素作用。雄激素替代疗法已经使用了60多年,用于治疗男性性腺功能低下和/或性发育失败的患者,并已证明其有效性和安全性。除此之外,在过去的十年里,雄激素在非经典适应症的治疗中发挥了更广泛的作用。这包括男性避孕;再生障碍性贫血;而骨骼肌减少、骨质减少和抑郁状态往往与各种慢性系统性疾病(以循环睾酮减少为特征)的增多有关,如艾滋病、类风湿关节炎、慢性肾衰竭、慢性阻塞性呼吸道疾病和生理衰老。

参考文献:

1. Heinlein CA, Chang C. The roles of androgenreceptors and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions. MolEndocrinol. 2002 Oct;16(10):2181-7.

2. Lee DK, Chang C. Molecular communication betweenandrogen receptor and general transcription machinery. J Steroid BiochemMol Biol. 2003 Jan;84(1):41-9.

3. Culig Z, Klocker H, Bartsch G, Steiner H, HobischA. Androgen Receptors in Prostate Cancer. J Urol. 2003Oct;170(4):1363-1369.

4. Petre CE, Wetherill YB, Danielsen M, Knudsen KE. CyclinD1: mechanism and consequence of androgen receptor co-repressor activity. JBiol Chem. 2002 Jan 18;277(3):2207-15. Epub 2001 Nov 19.

5. Wu FC, Von Eckardstein A. Androgens and coronaryartery disease.

Endocr Rev. 2003 Apr;24(2):183-217.

杂谈

癌症中的单细胞RNA测序:经验与挑战

2020-3-22 17:50:51

杂谈

肺炎与人类生命科学史上最伟大的突破

2020-3-22 18:01:56

声明 本网站部分文章源于互联网,出于传递更多信息和学习之目的转载,并不保证内容正确或赞同其观点。
如转载稿涉及失效、版权等问题,请立即联系管理员;我们会予以修改、删除相关文章,请留言反馈
Notice: When your legal rights are being violated, please send an email to: sci666net@qq.com.
0 条回复 A文章作者 M管理员
    暂无讨论,说说你的看法吧
个人中心
购物车
优惠劵
今日签到
有新私信 私信列表
搜索