王新泉/张林琦、李放分别发表新冠病毒与人ACE2受体复合物结构

解析病毒如何侵染人体细胞是了解病毒感染过程中非常重要的一环,同时也可以针对相应的重要靶点开展药物筛选和疫苗研究,近期,诸多研究证实,新型冠状病毒感染人体细胞的关键就在于刺突蛋白与 ACE2 蛋白的结合。揭示新型冠状病毒刺突蛋白的结构,以及它与ACE2之间的相互作用,对于阻止新型冠状病毒的传染有着重大意义。
 
2020年2月19日,美国德克萨斯大学奥斯汀分校Jason S. McLellan研究组(McLellan组在病毒结构方面做了很多重要的工作,包括MERS等,有着丰富的经验)Science杂志正式发表了题为Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation的文章(此前该文章于2月15日在预印版平台bioRxiv发布)利用冷冻电镜技术分析了新型冠状病毒表面S蛋白的近原子结构。另外作者们通过生物物理以及结构方面的证据发现,SARS-CoV-2的S蛋白结合人体ACE2(宿主细胞受体血管紧张素转化酶2)的亲和力要远高于SARS-CoV的S蛋白,解释了新型冠状病毒传染性之强的主要原因
 
2020年2月18日和20日,西湖大学周强团队在预印版平台bioRxiv上上传了两篇文章Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2,分别解析了人ACE2-B0AT1复合物和ACE2-RBD复合物的全长蛋白的电镜结构,有助于理解SARS-CoV-2进入靶细胞的结构基础和功能特征,对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用(该工作合并已于3月4日正式发表在Science上,封面论文)。
 
 
2020年2月20日,中国科学院微生物研究所齐建勋团队在线共享了2019新型冠状病毒蛋白(S蛋白)受体结合区域(RBD)和人受体ACE2复合物2.5埃分辨率晶体结构,揭示2019-CoV的S蛋白如何与受体ACE2在原子层面相互作用(微生物国家科学数据中心编号:NMDCS0000001)(该工作已于3月25日以pre-proof形式在Cell上发表)
 
2020年2月20日(18日投bioRxiv)清华大学王新泉张林琦合作也在bioRxiv上post了研究Crystal structure of the 2019-nCoV spike receptor-binding domain bound with the ACE2 receptor,利用X射线衍射技术,解析了SARS-CoV-2表面S蛋白RBD区与人ACE2蛋白复合物的晶体结构,准确定位出相互作用位点(即下文中的Nature文章)。
2020年3月30日,Nature杂志以“Accelerated Article Preview”的方式背靠背上线两篇文章,分别是来自清华大学王新泉张林琦课题组合作的Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor与明尼苏达大学李放教授团队Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2
 
这是清华大学结构生物学高精尖创新中心王新泉和医学院张林琦课题组在新冠病毒联合科研攻关中的首个重要研究成果。该研究解析了新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域(receptor-binding domain,RBD)与人受体蛋白ACE2复合物2.45埃的高分辨率晶体结构,准确定位了新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点,揭示了受体ACE2特异性介导新冠病毒细胞侵染的结构基础,为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。
 
新冠病毒感染的关键一步,在于病毒表面的刺突蛋白与人体细胞表面ACE2 受体蛋白的特异性结合。新冠疫情刚刚发生,研究团队即瞄准这一关键科学问题,利用昆虫细胞体系表达和纯化了新冠病毒刺突蛋白RBD和人ACE2受体,成功生长出复合物的晶体,在上海光源BL17U1线站上收集了分辨率为2.45埃的衍射数据,并快速解析其三维空间结构。该成果使研究团队能够在原子水平观察与理解新冠病毒与受体的特异性相互作用,发现新冠病毒在关键的受体结合氨基酸位点与SARS病毒大同小异,从而提示新冠病毒和SARS病毒通过趋同进化,均获得了与ACE2受体的特异和高亲和力结合能力。基于深入的对比分析,研究团队也发现了一些可能造成新冠病毒与SARS病毒传播差异的氨基酸位点,以及导致针对SARS病毒的抗体不能够有效抑制新冠病毒感染的氨基酸位点,后续科学验证工作正在进行中。
李放教授的研究团队同样使用X光晶体衍射技术,解析了新冠病毒表面刺突蛋白与人类受体蛋白结合的复合物三维结构,在该研究中还发现,与SARS相比,新冠病毒与人类受体ACE2有更高的亲和力,科学家也在前期的研究中发现一些相关蝙蝠病毒和穿山甲病毒也可以直接结合人类受体,这也表明蝙蝠和穿山甲可能是新冠病毒进化过程中的潜在宿主。
这些研究成果都利用结构生物学手段,揭示了受体ACE2特异性介导新冠病毒细胞侵染的结构基础,为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。
 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2179-y
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