中药单体小檗碱抗多发性骨髓瘤作用靶点的筛选及鉴定

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM是第二最常见的血液系统恶性肿瘤,以骨髓内浆细胞克隆性增生为主要特征【1】。硼替佐米是一种MM临床一线治疗药物,通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合,而可逆性抑制哺乳动物细胞中蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性【2】,但临床应用中在一定程度上有严重的剂量毒性,而且容易产生耐药性,仍然需要开发新的药物治疗疾病。
 
小檗碱(berberine,BBR可从黄连、黄柏、血红小檗等植物的根茎中通过分离提取出来天然生物碱,是黄连的主要有效活性成分,近十几年来,小檗碱在抗肿瘤方面已取得了重大研究进展。
 
2020年2月25日,广州暨南大学医学院的费嘉教授团队在Clinical Cancer Research在线发表研究论文Discovery of berberine that targetedly induce autophagic degradation of both BCR-ABL and BCR-ABL T315I through recruiting LRSAM1 for overcoming imatinib-resistance 发现小檗碱通过激活自噬机制靶向降解BCR-ABL1 T315I突变的融合蛋白,进而揭示抗慢性粒细胞白血病(CML)耐药的新机制
 
3月25日,费嘉教授团队继续在BMC biology发表研究论文Identification of berberine as a novel drug for the treatment of multiple myeloma via targeting UHRF1, 发现小檗碱通过靶向作用E3连接酶UHRF1并诱导其发生泛素化降解,进而揭示小檗碱抗多发性骨髓瘤(MM)的新机制。
 
暨南大学医学院费嘉教授课题组通过传感器芯片、SPR-LC-MS/MS、分子对接等技术对小檗碱抗MM作用靶点进行筛选及鉴定,发现小檗碱在两株MM细胞中的靶点具有高度的保守(图A),有着81个共同的潜在靶点,其中UHRF1(Ubiquitin-like with PHD and Ring Finger Domains 1,泛素样含PHD和环指域1)是唯一的与泛素-蛋白酶体系统有关的蛋白,且UHRF1可作为MM一个重要的预后标志。
 
小檗碱处理MM细胞后会导致UHRF1泛素化水平增加,加入蛋白酶体抑制剂MG132能够抵消小檗碱诱导的UHRF1降解,这也意味小檗碱诱导UHRF1降解是通过泛素-蛋白酶体途径来实现的,中药单体小檗碱可以靶向作用于UHRF1发挥其抗MM的作用。
 
多发性骨髓瘤患者多为老年人,病程长且多并发症,西医的化疗为主的疗法药物对患者有着严重的毒副作用,骨髓瘤细胞容易对常规化疗药物产生耐药性,西医疗法对提高患者生活质量方面仍有待提高。目前多发性骨髓瘤仍为不可治愈性肿瘤,在我国发病率也呈逐年上升的趋势。本研究揭示了中药单体小檗碱在体内体外抗多发性骨髓瘤的作用、筛选和鉴定了小檗碱的直接作用靶点、阐明了小檗碱抗多发性骨髓瘤分子作用机制,将具有重要的理论指导意义和临床应用价值。  
 
暨南大学医学院费嘉教授、中医学院陈利国教授、浙江省中医院沈建平教授为本文的通讯作者,博士研究生古春明、博士研究生阴钊、暨南大学药学院聂红教授为共同第一作者。
 
原文链接:https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-020-00766-8
1. Röllig C, Knop S, Bornhäuser M. Multiple myeloma. Lancet. 2015;385(9983):2197–208.
2. Shah JJ, Orlowski RZ. Proteasome inhibitors in the treatment of multiple myeloma. Leukemia. 2009;23(11):1964–79
文献解读

基于网络药理学的小柴胡汤治疗新型冠状病毒肺炎发热的可行性探讨

2020-4-1 9:00:31

文献解读

基于DNA甲基化驱动基因构建胃癌预后列线图模型

2020-4-1 23:31:16

声明 本网站部分文章源于互联网,出于传递更多信息和学习之目的转载,并不保证内容正确或赞同其观点。
如转载稿涉及失效、版权等问题,请立即联系管理员;我们会予以修改、删除相关文章,请留言反馈
Notice: When your legal rights are being violated, please send an email to: [email protected]
搜索