COVID-19的临床试验评估

COVID-19已经迅速发展为一种全球性的大流行疾病,给全球人民造成了严重的健康问题和巨大的经济负担,目前尚无经批准的治疗或预防性治疗的有效策略,数以百计的临床试验已经登记注册,旨在发现有效对抗COVID-19的治疗方法。
近日,来自英国圣玛丽医院的P. Middleton和哈默史密斯医院的M.P. Lythgoe在Cell出版社旗下的Trends in Pharmacological Sciences期刊发表了一篇综述文章Ongoing Clinical Trials for the Management of the COVID-19 Pandemic,对目前COVID-19的治疗和预防性介入的临床试验进行评估和对全球反应进行了总结。
截至2020年3月20日,研究者确定了344项干预研究,重点在预防策略和感染后治疗。其中有100项传统中医药研究,包括草药、针灸和其他形式的补充医学。但由于缺乏科学依据、其活性成分的信息不足以及对主流医疗实践的适用性有限等方面的考虑,研究者没有进一步分析这些资料。

治疗策略

1.抗病毒治疗
很多研究都是在SARS-CoV和MERS-CoV的研究基础上老药新用,洛匹那韦/利托那韦组合是344项研究里最常见的探索性抗病毒方法,这两种药物都作为蛋白酶抑制剂发挥作用,广泛应用于抗HIV-1治疗。洛匹那韦/利托那韦曾在2004年治疗SARS-CoV显示有效。然而在199名COVID-19患者的临床试验号ChiCTR2000029308的随机开放标签的研究中,没有发现疗效,总体死亡率与病毒载量均无显著变化。该结果可能和开放标签有关。其他的洛匹那韦/利托那韦研究也都是开放标签,并没有解除这一限制。
瑞德西韦最初是针对埃博拉病毒和马尔堡病毒,其对SARS-CoV和MERS-CoV的体外和体内模型都有抗病毒的效果,且有SARS-CoV-2治愈的个例。目前,全球正在进行10项瑞德西韦治疗COVID-19的临床试验。
此外,还有很多治疗流感病毒和其他RNA病毒的药物以及干扰素相关的临床试验。
2.抗疟治疗
目前有35项正在进行的氯喹和羟氯喹的临床试验,氯喹可以在体外一直病毒进入细胞以及病毒复制。COVID-19患者的早期临床报告也显示氯喹对临床效果有益。最近,一项非随机开放标签欧盟临床试验号2020-000890-25的的临床研究,共有36名患者,16名为对照组,6名试验组同时辅以阿奇霉素治疗,结果显示用药6天后病毒载量显著下降,核酸转阴率升高,联合阿奇霉素治疗效果更好。但这项研究非随机非盲有一定限制,另外34项研究中只有4项使用了随机双盲方法。
3.免疫抑制剂/免疫调节剂
过度的炎症反应会增加COVID-19患者死亡率,有7项临床研究评估皮质类固醇对COVID-19的作用。还有抗IL-6的药物tocilizumab的研究也有7项。其他的免疫抑制剂包括抗TNF药物adalimumab、抗C5药物eculizumab、抗IL-17A药物Ixekizumab等等。抗CD147药物meplazumab此前证明可以抑制病毒进入细胞,临床试验号NCT04275245的临床试验对17名患者和11个对照的研究结果已经在预印版在线,可以显著改善临床症状以及病毒学结果。此外还有一些免疫激活剂如抗PD-1抗体camrelizumab、重组IL-2、CSA0001和CD24FC等等。还有三项研究非药物干预措施,使用细胞因子过滤装置(如oXiris和CytoSorb)调节免疫系统以减少炎症因子循环。
4. 细胞和血浆治疗
24项临床试验研究间质干细胞(MSCs)对COVID-19的作用,MSCs通过分泌细胞因子和生长因子进行免疫调节和组织修复作用,曾在成人呼吸窘迫综合征(ARDS)中进行过临床一期试验。目前有1项临床试验号ChiCTR2000029990的MSCs研究报告了7名患者的结果,与3名对照组患者相比,临床和炎症结果有显著改善。这项研究计划招募120名参与者,其中60名患者同时参与MSC治疗,另外60名作为对照 。
在开发靶向疗法之前,具有抗病毒特异性抗体的COVID-19康复者血浆可能是一种潜在的治疗方式,目前有12项注册试验研究COVID-19中的康复血浆或免疫球蛋白对COVID-19患者的作用。
5.替代治疗策略
多种其他治疗临床试验也正在进行,如抗血管生成剂等等。有5项肠道微生物群治疗COVID-19的临床试验也正在进行。此外,还有10项试验研究整体方法包括物理治疗、心理学以及营养干预。

预防策略

目前没有任何经过批准的针对COVID-19的疫苗和抗病毒药物。据估计,有50多种新疫苗正在研发中,但目前只有3项疫苗登记在临床一期。美国Moderna和NIAID的基于S蛋白的mRNA疫苗mRNA-1273,从临床前到人体测试进展迅速,引起了一些病毒学家的担忧。中国的腺病毒载体疫苗基于S蛋白的Ad5-nCoV也进入了临床一期。
目前6项研究正在评估抗病毒药物如umifenovir、抗疟药物如氯喹和羟氯喹以及重组人干扰素a1b喷雾来预防SARS-CoV-2感染。

后记

整体来看,超过85%的COVID-19临床试验(不包括中医药)在中国注册,随着疫情的遏制,缺少了潜在参与者,临床试验的新注册量开始减少,也有一些研究被撤销和暂停。从1月下旬亚洲以外地区首次报告病例之后,WHO随后宣布欧洲病例数占40%,已成为新的疾病中心,且呈不断上升的趋势,但直到最近,欧洲的临床试验注册仍不到5%。但欧洲的临床试验规模更大,参与者中位数为1200人,而中国为60人,美国为394人。临床试验号NCT04303507的研究就是一个例子,该试验评估暴露后的氯喹预防效果,计划招募10000名参与者。随着北美疫情严重,美国的临床注册量也开始有所增加。
作者强调,临床试验获得的高质量数据,可用于客观地评估治疗和预防COVID-19的潜在疗效。基于科学原理和统计严谨性,将国际资源投入到高质量的临床设计试验中势在必行,加强国际合作和大规模患者数量临床试验的全球化应作为取得重大确切结果的前进方向。
原文链接:https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/TIPS-D-20-00075-S5.pdf

1. https://www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/

2. http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19

3. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports

4. https://unctad.org/en/pages/newsdetails.aspx?OriginalVersionID=2300

5. https://clinicaltrials.gov

6.  https://www.who.int/ictrp/en/

7. https://www.clinicaltrialsregister.eu/

8. https://www.cochranelibrary.com/central/about-central

9. http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-

19/news/news/2020/3/global-solidarity-across-countries-and-continents-needed-to-fight-covid-19

10. https://www.bioworld.com/articles/433824-eu-boosts-funding-for-covid-19-epidemic-encourages-clinical-trial-cooperation

11. https://www.isrctn.com/?gclid=Cj0KCQjwjoH0BRD6ARIsAEWO9Dt7ppI5xmcUMgabefiiRnPVSbsoH3CtwieB5maS2z4gzAyZ1nNjd8MaAjEREALw_wcB

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