王宏林等发现直接靶向表皮细胞或是治疗银屑病的新策略

银屑病(psoriasis),俗称“牛皮癣”,是常见的皮肤慢性炎症性疾病。其易于复发、无法根治、严重危害患者身心健康,被 WHO 列为世界十大顽症之一。银屑病的全球发病率约 1-3%,我国的银屑病患者已达1000万人。普遍认为,银屑病由表皮角质形成细胞(以下简称:表皮细胞)与免疫细胞互作异常引起的自身炎症性(auto-inflammatory)反应累及皮肤所致。大量临床研究表明,银屑病的并发症包括多种代谢性疾病、心血管疾病,其作为一种代谢相关的全身炎症性疾病的概念被越来越广泛地认识与接受。银屑病本身并不致命,但它的远期并发症却可危及患者生命。临床上包括anti-TNF、anti-IL-17A/IL-17R、anti-IL-23在内的抗体类药物靶向免疫系统及相关因子治疗银屑病有良好预期和效果,但此类药物可能引起机会性感染,停药后疾病易反弹。因此,深入研究银屑病的发病机制和治疗新靶点、新策略,势在必行。银屑病是具有自身免疫性疾病特征的慢性炎症,这一领域悬而未决的科学问题是:1、免疫系统“攻击”表皮细胞的免疫学基础是什么,表皮细胞中是否存在“自身抗原”?2、直接靶向表皮细胞能否治疗银屑病?

2020 年 6 月 17 日,上海交通大学基础医学院/上海市免疫学研究所王宏林团队在 Immunity发表了最新研究成果Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self-RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis ,报道了直接靶向表皮细胞或是治疗银屑病的新策略。

团队研究发现,银屑病患者表皮细胞中的丝苏氨酸蛋白磷酸酶-6(PP6)表达水平显著降低,提示PP6的异常表达可能参与银屑病发生发展。研究人员进一步发现:表皮细胞特异性Pp6基因缺失的小鼠自发高度类似人类银屑病的皮肤炎症。Pp6 缺失的表皮细胞精氨酸酶(Arg1)上调导致尿素循环下游代谢物——多胺(Polyamines),异常地在皮肤部位累积。Polyamines携同表皮细胞释放的自身核酸(self-RNA)与具有 RNA 结合能力的短肽形成复合物。来自表皮细胞的“多胺+自身核酸+短肽”复合物形成“自身抗原”进入树突状细胞(DCs)后强烈激活内体中的 Toll 样受体-7,介导 DCs 释放多种促炎因子。皮肤局部注射精氨酸酶抑制剂显著改善小鼠与非人灵长类(NHP)动物模型的类银屑病皮肤炎症。

该研究首次揭示,组织特异性细胞的代谢重编程所引起的代谢物异常累积是银屑病等慢性炎症性疾病发生发展的重要“帮凶”,表皮细胞的“多胺+自身核酸+短肽”复合物是激活皮肤免疫反应的“自身抗原”,而靶向调节表皮细胞精氨酸代谢通路的异常有望成为治疗银屑病的全新策略。

论文的第一作者是王宏林团队的楼方舟博士与孙洋博士,通讯作者为王宏林教授与 Florent Ginhoux 教授。

专家点评
叶丽林(陆军军医大学全军免疫学研究所,国家杰青)

银屑病(Psoriasis)是表皮代谢紊乱及免疫平衡紊乱相互作用的一类复杂的自身免疫性疾病,具体致病及疾病进展机制尚不明确。上海交大医学院王宏林教授团队在课题组以前已经发现银屑病关键炎性细胞因子IL-17A可能通过MicroRNA-31诱导磷酸酶PP6的显著降低,但是PP6的降低是否在银屑病的发生发展中扮演重要角色尚不清楚。

聚焦此科学问题,课题组利用多种研究手段,结合PP6条件性敲除小鼠及银屑病病样本,通过一系列逻辑严谨的实验,最终发现并证明,PP6的降低可以促进关键转录因子C/EBP-β的磷酸化增强,从而提高其下游靶标精氨酸酶-1(Arg-1)的转录上调,促进尿素循环(urea cycle),从而导致多聚氨(polyamine)在表皮的大量累计。因为多聚氨带正电的氨基,其可以和带有负电磷酸基团的自身RNA结合(这些自身RNA可能来源于受损表皮细胞的裂解或者主动释放),并保护其免受RNA酶的降解。更重要的是,课题组发现,Polyamine-selfRNA复合物可以进一步结合自身抗原肽段HNRNPA226-237(结合机制及肽的结合特异性尚不清楚,是否也结合其它更多的自身肽段,可能需要更多的实验及结构生物学手段来进一步解析),形成容易被抗原递呈细胞内吞,并通过TLR7的识别、信号转导,最终可能通过IL-6,IL-17等极化更多自身抗原特异性的TH17细胞产生。

此项研究在一定程度上解析了免疫-代谢-免疫的交叉作用模式在银屑病中的重要作用,并鉴定了其中关键的作用分子,并首次提出代谢产物-自身RNA-自身肽段复合物的形成可能是银屑病发生、发展的关键,干预此复合物的形成因此可能成为治疗银屑病的重要手段。目前干预银屑病的手段主要是干预下游的炎性细胞因子,包括IL-17, IL-23, TNF-α等,系统性给药,长期使用容易造成免疫紊乱及免疫低下,造成机会性感染(特别是真菌及粘膜感染,TH17在其中起着重要作用)。而该项重要研究可能提供了新的思路,通过局部干预代谢,而不是直接干预系统性的免疫,来治疗银屑病,期待后续相关的研究进展顺利,早日应用于临床,给众多深受银屑病困扰的患者带来希望。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.004
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