什么是期中分析?

1. 期中分析概念
在GCP规范中,期中分析被定义为在临床试验正式完成前,根据事先制订的统计分析计划,对处理组间的有效性和安全性所进行的分析[1-2]。由于这些比较的次数、方法 及结果将对试验结果的解释产生影响,所有期中分析必须预先计划并在试验方案中阐明。特殊情况可能导致在试验开始时并未确定期中分析。在这种情况下,则应在揭盲分析比较处理资料前完成描述期中分析方案的修改试验方案。期中分析的结果是决定下一步研究工作的依据。期中分析常由独立的第三方统计分析中心(Independent statistical center, ISC) 完成。
 
2. 期中分析目的
(1) 及时监测临床试验的安全性,如果安全性出现问题,则提前因安全性而终止试验。
(2) 尽早确认药物的有效性,如果试验有效并达到预先设定的标准,可以提前因有效而终止;或试验无效,低于预先设定的标准,可以提前因无效而终止;或在多剂量对照试验中,剔除无效或低效的试验组。
(3) 样本量的重新估计,由于试验设计时先验信息有限,对试验药物的有效性或安全性估计不尽准确,导致样本量的估计也不够准确,期中分析时可以重新估计样本量,计算条件概率或预测概率,确保试验有足够的把握度。
 
3. 基于期中分析结果中止试验两种情形
(1) 可以预见即使试验继续执行至试验结束也不可能得出试验药物有效的结论,或者是发现试验药物的安全性存在隐患;
(2) 得出试验药物有效的结论。如果根据期中分析得出试验药物有效而提前中止试验,需要保证有足够的药物暴露时间和安全性数据,一般应继续随访以收集更多的安全性数据,以避免安全性评价不充分。
 
一般来说,用为监测有效性而设定的界限早期终止试验(即它们更为保守)比用为安全性考虑而设定的界限终止试验需更多的验证。当试验计划或监测目标中包含了多个的终点,则这些方面的复杂性也需要加以考虑。
 
4. 期中分析注意事项
(1) 期中分析的时点(包括日历时点或信息时点)、具体实施方式和所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。试验的终止规则及其特性需在试验计划或修订计划中详细叙述。如果该试验有数据监视委员会,则这一材料需由数据监视委员会撰写或批准。偏离计划常有使试验结果无效的可能性。如试验计划需要改变,则任何相应的统计方法的改变需尽早在修订计划中写明,特别应就由于计划改变而对任何分析或推断所产生的影响进行讨论。期中分析的结果可能会对后续试验产生影响,因此,一个临床试验的期中分析次数应严格控制。如果一个期中分析是为了决定是否终止试验而设计的,则常采用成组序贯设计。
 
(2) 期中分析包含了已揭盲的数据及结果,因此进行期中分析的人员应该是不直接参加临床试验的人员,比如可由独立数据监查委员会(IDMC)执行,即使是开放的试验也应如此。期中分析结果对试验相关人员是保密的,试验相关人员仅仅会被告知是否继续试验或需要对试验方案进行修改。
 
(3) 对于确证性临床试验,原则上不得进行研究方案计划以外的期中分析。因为设计不良或计划外的期中分析可能引入偏倚,所得结论缺乏可靠性。如由于特别情况进行了计划外的期中分析,则在研究报告中应解释其必要性、以及破盲的程度和必要性,并提供可能导致偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。
 
5. 期中分析为何要调整检验水准α?
如果期中分析是为了证明干预措施的有效性,则需要考虑控制假阳性率(I类错误率)。因为,每进行一次期中分析,即每进行一次假设检验,会使假阳性(False Positive) 或I类错误率增加。事实上,如果每一次期中分析时研究者都采用α=0.05的检验水准,那么最后的总体α 水平随着检验次数而升高[3]。例如,下表1.中给出了期中分析次数与总I类错误概率的关系:
表1.期中分析次数与总I类错误概率的关系
分析次数
1
2
5
10
I类错误概率
0.05
0.08
0.14
0.19
1
 
假设一个临床研究共计进行了5次假设检验,那么如果试验则和对照组无差异,理论上而言整个研究的I类错误率将会是0. 14。这一多重比较问题说明了对I类错误率进行统计学校正的必要性。为了使总I类错误控制在检验水准α (例如0.05),则必须校正每一次期中分析的检验水准,这种为期中分析而调整过的显著性水平称为名义检验水准(Nominal significance level),α*。
 
6. 期中分析应该如何调整检验水准α?
由于期中分析的结果会对后续试验的结果产生影响,因此,一个临床试验的期中分析次数应严格控制。期中分析的日程、安排、α 消耗或分配等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。各阶段检验水准、检验效能及样本量受到检验水准确定方法的影响,常用的检验水准确定方法有以下几种: Pocock法、O’ Brien-Fleming法、Peto法及Lan-Demets 消耗函数法。表2.列出了三种成组序贯设计期中分析的检验水准,具体介绍如下文。
表2. 三种成组序贯设计期中分析的检验水准
期中分析
Pocock法
O’ Brien-Fleming法
Peto法
总次数
第i次
2
1
0.029
0.0050
0.001
2
0.029
0.0480
0.050
3
1
0.022
0.0005
0.001
2
0.022
0.0145
0.001
3
0.022
0.0450
0.050
4
1
0.018
0.0001
0.001
2
0.018
0.0040
0.001
3
0.018
0.0190
0.001
4
0.018
0.0430
0.049
5
1
0.016
0.0001
0.001
2
0.016
0.0013
0.001
3
0.016
0.0080
0.001
4
0.016
0.0230
0.001
5
0.016
0.0410
0.049
 
6.1 什么是Pocock法?
Pocock基于固定名义水平,提出了一种可以早期终止研究的简易方法。例如,进行两次期中分析和一次最终分析,共分析三次,为控制总检验水准为0. 05,根据Pocock法,三次检验水准均为0.022。Pocock 法的优点是简单,易于理解。其缺点是最后一次假设检验的检验水准远小于0.05 。故若期中分析未拒绝H0,则研究不易得到阳性结果。例如,如果三次分析的结果分别为P=0. 042,0.036,0.024均大于界值0.022,显然均不拒绝H0。但是,若不使用期中分析,该研究是拒绝H0的。
 
6.2 什么是O’Brien-Fleming法?
简称O-F 法,该法在期中分析时采用严格的标准,即名义水准α* 很小,而随着先验的进行,信息逐渐累积,使结果变得可靠与稳定,此时检验水准也随之放宽,最后一次分析的水准较接近0.05。如果研究继续进行达到计划的样本盘,那么最终的分析如同没有期中分析一样。这样的方法不仅保证了α水平,也保存了把握度。因此,用O-F 法来设计试验与传统试验很相似,而且当试验组被证明有很强的优势时可以提早终止试验。
 
对于期中分析,有一条普遍的原则: 一个研究中进行多于四次或五次期中分析时,则研究者很少能获得额外的收益。但通过期中分析,在研究过程中监测治疗的效果,可以及时了解有效性或者安全性的信息,无论其是正面的还是负面的。因此与传统设计相比,尽管包含了期中分析的研究付出一点额外的努力,但其更容易被伦理学接受。
 
6.3 什么是Peto法?
又称为Haybittle- Peto法(Haybi ttle-Peto Procedure),与O’Brien-Fle ming法类似,期中分析时采用严格的标准,而最后一次的检验水准更接近0.05 。其易于理解、执行与描述。但由于要求早期终止的检验水准很小, 一般认为用Peto法早期终止研究比较困难。
 
上述三种方法中, O’Bri e n-Fleming 法应用较为广泛,此法介于Pocock法与Peto法之间。Pocock法偏重于对安全性进行监测的临床试验;Peto法和O’Brien-Fleming法偏重于对有效性进行监测的临床试验。与Peto法不同的是O’ Brien-Fleming法每个期中分析阶段的终止标准不同。
 
6.4 什么是Lan-DeMets的α消耗函数?
Lan和DeMets提出了α消耗的概念。他们认为,每进行一次期中分析,α都要消耗掉一些。如果开始消耗得多,则最后一次分析就所剩无几,如果开始消耗少一些,则留给最后一次分析的α就多一些。他们提出了计算α 消耗函数的公式[4]。前面三种方法,均要求各次分析在信息时间上是等间隔的,而Lan-Demels消耗函数同上述三种方法的区别在于可以考虑到每次期中分析时增加的信息量,较为灵活。
 
7. 讨论与总结
以上介绍了期中分析的概念、目的、注意事项及如何在期中分析中调整检验水准α。概括下来,读者需牢记以下几点:第一,期中分析必须事先计划,研究方案中明确阐明;第二,期中分析需要在方案中明确阐明期中分析的次数及调整检验水准α的方法;第三,期中分析的执行与结果解读应该由独立数据监查委员会(IDMC)完成。
8. 参考文献
[1].NMPA:药物临床试验的生物统计学指导原则, 2016
[2].ICHE9:Statistical Principles for Clinical Trials, 1998
[3]. 陈峰, 于浩: 普荼洛尔治疗急性心肌梗死–临床试验的期中分析. In: 30 临床试验精选案例统计学解读. edn. 北京: 人民卫生出版社; 2004.
[4]. LanKG , DeMeL’l DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials. Biometrika,1983 ,70: 659-663.
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