研究进展:因睡眠不足而导致的死亡事件

首先声明如下:这不是一个恐怖故事,所以不要害怕,认真看下去吧,这是2020年6月4日刊登在Cell上的一个科学而又严谨的学术论文(Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive OxygenSpecies in the Gut),喜欢熬夜的同学看完可能会觉得有点后怕。
1. 案例一
死者1号:果蝇1号
死因:因睡眠抑制性神经元的异常激活,而导致的睡眠不足。
同组试验症状与结论:睡眠时间越少,死亡率越高,在睡眠缺失的第10天,死亡率明显升高。
该果蝇的死亡之所以引起广泛关注,是因为果蝇和哺乳动物一样需要通过睡眠来维持正常寿命,细思极恐哦。
幸存者治疗方案:在睡眠缺失的第10天,停止睡眠干扰,幸存者将恢复正常的睡眠周期且存活时间和正常果蝇一样,这一结果表明,睡眠缺失的主要负面影响是可逆的(所以,现在停止熬夜也为时不晚呀),在睡眠缺失过程中积累的损伤,可以在恢复性睡眠中逐渐修复,虽然修复时间要比睡眠缺失时间长一点。
尸检结果:鉴于睡眠缺失的第十天的死亡率最高,对当天死者进行了全面的细胞损伤相关标志筛查,仅在肠道内发现了活性氧的积累(活性氧,ROS,因其价电子是非配对形式的而使得其异常活泼,为了能够稳定下来,铤而走险,剥夺体内大分子物质的电子,大分子物质如DNA/蛋白质/脂质一类的因电子被剥夺而变得不稳定,进而发生断裂/突变/影响遗传物质的正常传递等一系列不堪承受的恶果)。
尸检方法:二氢乙二胺(DHE)探针法,非氧化状态DHE会发出蓝色荧光,被活性氧氧化后呈红色荧光。
同组试验症状与结论:在睡眠缺乏的第10天,活性氧的积累达到顶峰。
幸存者治疗结果:睡眠恢复时,活性氧的量会逐渐减少,大概在睡眠恢复后的15天,活性氧会恢复到正常水平。

死者2号:果蝇2号
死亡原因:因机械搅动而导致的睡眠不足。
尸检结果:肠道内活性氧积累。
死者3号:果蝇3号
死亡原因:因已知的睡眠调节因子的功能缺失,而导致的睡眠不足。
尸检结果:肠道内活性氧积累。
基于上述3个果蝇死者的死亡事实,可以得出一个结论:当睡眠低于某一阈值时,活性氧会积累,这与死亡率的增加有关。

氧化应激作用于睡眠缺失的细胞水平检验报告:经检验,睡眠缺失10天的果蝇整个肠道内均显示出较高水平的氧化应激标记,如DNA损伤标志物/应激因子/溶酶体,且这些氧化应激标记均是在活性氧积累之后才出现的(得出这一结论的依据是在睡眠缺失的第七天活性氧积累症状已经能观察到了,而氧化应激标记尚不能观察到)。 

如果上述节肢动物门昆虫纲果蝇死亡事件还不够发人深省,接下来再一起看看和人类关系更为接近的哺乳纲小鼠的检查报告。
2. 案例二
伤者一号:C57BL/6J系小鼠
创伤原因:因持续的机械刺激而造成的睡眠不足。
检查方法:脑电图/肌电图。
检查结果:与睡眠充足的小鼠相比,睡眠缺失5天后的小鼠其大肠和小肠内均有活性氧的积累。
伤者2号:CBA/CaJ系小鼠
创伤原因:睡眠不足。
检查结果:大肠和小肠内活性氧积累,大脑和肝脏内无活性氧积累。
治疗结果:停止睡眠干扰,小鼠进入反弹睡眠。
氧化应激作用于睡眠缺失的细胞水平检验报告:DNA损伤标志物/应激因子/溶酶体在睡眠缺失后5天才能观察到,晚于活性氧积累时间,再次表明活性氧积累不是细胞损失的结果而更可能是原因。

为了进一步探究活性氧和生存之间的关系,衍生了果蝇幸存者治疗方案:在不增加睡眠的情况下,试图通过食用抗氧化物清除活性氧。
治疗结果:可以增加生存率。这一结果解决了活性氧和生存之间的先有鸡还是先有蛋的问题。

总有杠精会怀疑结论的准确性:通过食物摄取的抗氧化物也可能是因作用于其他非肠道器官而起作用的,因此衍生了果蝇幸存者的另一治疗方案:基于LexA/LexAop转基因表达系统,表达肠特异表达的抗氧化物酶。
治疗结果:肠中靶向过表达超氧化物歧化酶1或2 (SOD1和SOD2)或过氧化氢酶(CAT)能够挽救睡眠缺失动物的存活,且肠道内的活性氧水平降低至正常水平,DNA损伤和细胞凋亡也不复存在。与此同时,神经系统靶向表达的抗氧化物酶并没有什么疗效。这一结果直接证明:活性氧是睡眠缺失的果蝇肠道细胞损伤的原因。 

3. 结案陈词
(1)睡眠不足会导致果蝇和小鼠肠道内ROS积累。
(2)肠道内积累的ROS会引起该组织部位的氧化应激。
(3)阻止ROS在肠道内积累,可以使得果蝇不睡觉也能存活。
笔者最近晚饭期间在看大宋提刑官,敢问宋慈宋大人,这份尸检报告精彩不?
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