NSCLC文献解读

小编今天跟大家分享的是一篇有关非小细胞肺癌瘤内免疫异质性与局部突变的文章。呐,题目和杂志如下:

 

说起癌症免疫治疗,不得不提的是2018年诺贝尔医学奖的两位得主:美国的詹姆斯•艾利森与日本的本庶佑。在恶性肿瘤患者体内,免疫 T 细胞的功能往往被抑制 ,因此肿瘤能够发展、扩散,艾利森与其团队早就发现T细胞表面的CTLA-4蛋白分子可以抑制T细胞的免疫功能,因此,抑制 CTLA-4 的免疫抑制信号,就可以重新激活T 细胞,启动它对肿瘤细胞的杀伤功能,他们制造出阻断 CTLA-4 分子活性的抗体并通过小鼠实验验证了它的有效性。本庶佑和他的研究团队,则在 T 细胞上首次发现了和 CTLA-4 相似的PD-1 分子,抑制 PD-1 同样能够活化 T 细胞,刺激生物体内免疫功能,从而达到治疗癌症的目的。在其后的近20年,分别抑制 CTLA-4 和 PD-1 的特效药伊匹单抗和派姆单抗先后获得了FDA的认证。癌症免疫疗法通过人体自身的免疫系统消灭癌细胞,使得癌症的治疗不止局限于传统的以手术方式切除肿瘤、以化疗方式消灭肿瘤,及以抗癌药物打击癌细胞,而且延长了患者的生存期

But很大一部分患者对这一疗法的反应并不长久,因此寻找抗肿瘤反应的生物标志物(就是研究免疫疗法究竟对哪些人有效)一直是相关领域的热点。目前,这些生物标志物主要集中于描述肿瘤微环境中存在的抗肿瘤反应活性的独特特征,如PD-L1的表达、CD8+ T细胞浸润、T细胞克隆等。 此外,肿瘤突变负荷(TMB)、错配修复缺陷/高微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)的检测值越高,表明肿瘤表达的新抗原越多,肿瘤也就越容易被免疫系统所识别,它们的预后显著性也可预测免疫治疗反应。但是不断有研究表明突变负荷与免疫反应之间的关系并没有预期中的大,这就需要对肿瘤微环境(TME)的免疫表型进行更全面的分析。

在作者的研究中,他们利用多系统的方法来评估免疫原性,由于空间异质性免疫反应可能削弱现有生物标志物的预测价值,他们还从每个NSCLC肿瘤中提取了多个区域。此外,本文还提出了一种机器学习算法通过整合278个变量来研究局部抗肿瘤反应,揭示了肿瘤不同区域间的空间免疫反应异质性,并表明通过更全面地检测局部肿瘤属性,而不是单独的只关注TME或新抗原负荷,也许可以更准确地识别免疫治疗的候选药物。接下来,让我们大体了解一下他们的研究结果。

 

突变负荷与局部T细胞增殖有关,而与细胞溶解活性关系不大。 所用样本来自于15个新诊断为NSCLC的患者,每一个患者进行了肿瘤多位点取样,并对每个样本进行多组学测序。最终,57个样本的全外显子组、T细胞免疫组库测序数据和44个样本的RNA-Seq数据被整合在一起进行生物信息学分析(图1.a)。基因编码区的非同义体细胞突变产生的新抗原可以被具有抗原特异性T细胞受体(TCRs)的T细胞识别,进一步引起肿瘤内T细胞的扩增。在对肿瘤样本进行T细胞受体库测序之后,作者发现同一病人肿瘤的不同位点极少共享非同义突变和新抗原,同一病人中也表现出肿瘤新抗原异质性,而且由于不同位点的特定突变会导致新抗原的异质性,T细胞反应也表现出不同肿瘤位点独特的高频T细胞克隆(图1.b-d),即较高的TMB更易引起新抗原特异性的T细胞浸润和寡克隆扩增(图1.e-f)。图1.h-i表明并未发现TMB与细胞溶解活性之间的显著相关关系。

 

1

 

肿瘤免疫微环境的空间异质性。 为了评估肿瘤免疫微环境,作者开发了一种机器学习的方法将多维免疫相关变量整合到一起进行数据挖掘,采用随机森林算法,利用278个免疫相关的变量(如新抗原负荷、T细胞克隆以及免疫调控和信号转导通路相关的基因等)对肿瘤位点的免疫微环境进行了分类,他们将这个278维矩阵简化为一个二维图,其中两个点越接近表示了两个NSCLC样本的免疫微环越相似。最终,基于高斯最大拟合生成的”immune map ”根据肿瘤样本的细胞溶解活性水平将44个样本分成免疫”hot””cold”(图2.a)。并通过其他相关研究(POPLAR实验)证实了利用”immune map”算法基于局部抗肿瘤细胞毒性对免疫TME进行分类的有效性(图2.b-c)。图2.d-g则表明在NSCLC中,抗肿瘤细胞毒性可以定位于不同的TME区域,局部的突变负荷和新抗原的变化不能有效地预测免疫活性的总体状态。

 

图2

 

突变异质性与免疫异质性有关。 TMB和细胞毒性的无关表明,T细胞的活性受到额外的免疫抑制调节,因此,作者对44 个NSCLC肿瘤样本做了基因富集分析,将28种浸润性免疫细胞群的相对丰度进行可视化(图3.a)。他们发现免疫细胞浸润也是具有空间性和孤立性的,导致单个肿瘤内不同位点间免疫细胞组成的差异,而且免疫”hot”肿瘤区总体上有较高的免疫细胞(包括抗肿瘤细胞和免疫抑制细胞)浸润丰度,这两类细胞呈现正相关(图3.b-c),表明抗肿瘤炎症可能促进免疫抑制细胞的招募和分化,而抗肿瘤炎症主要由肿瘤抗原特异性T细胞决定,浸润的T细胞克隆性与新抗原负荷有关,故作者为了探讨TME免疫异质性是否受到突变的影响,追踪了所有15名患者的非同义体细胞突变的亚克隆结构。在6名肿瘤内免疫异质性患者中,有5名表现出突变的二分性,将”cold””hot”区分为不同的进化方向:除了每个位点的同源突变外,”hot””cold”肿瘤区域没有任何共同的突变。最终,作者他们认为肿瘤内固有的免疫调节是由某些突变引起的,再加上通过T细胞激活后的反馈机制引起的免疫细胞的空间浸润复杂性,最终决定了某一肿瘤位点的最终免疫表型。

 

3

 

总的来说,本文采用多组学策略对非小细胞肺癌的免疫表型进行了综合评价。通过对同一肿瘤内的多个位点进行取样,揭示了肿瘤微环境的空间异质性,局部总突变负担(TMB)与局部T细胞克隆扩增有关,而局部抗肿瘤细胞毒性与新抗原丰度无关。从而指出免疫学特征不应只根据对单个肿瘤位点活检的TMB或微环境分析进行预测,多参数和多位点分析将更有助于评估肿瘤内免疫微环境的空间和异质性特征。

最后一句话与大家共勉:A little level everyday, you will make a big difference!

文献解读

文献解读:进化结构预测肾透明细胞癌的生存结局

2019-5-16 20:07:48

文献解读

没钱没时间照样发文章,纯生信分析套路了解一下

2019-5-18 16:16:09

0 条回复 A文章作者 M管理员
    暂无讨论,说说你的看法吧
个人中心
购物车
优惠劵
今日签到
有新私信 私信列表
搜索