文献解读:进化结构预测肾透明细胞癌的生存结局

进化结构预测肾透明细胞癌的生存结局

今天小编为大家解读一篇与肿瘤进化相关的文章,[Clonal architectures predict clinical outcome in clear cell renal cell carcinoma ;nature communications ;IF:12.353]文章对肾透明细胞癌的进化模式进行了详细的刻画。尽管肾透明细胞ccRc已经被广泛研究,但其进化模式仍不清楚。此外,肾透明细胞癌(ccRCC)是最致命的泌尿生殖系统肿瘤之一,据估计全世界每年有超过140,000例病人死于ccRCC。这篇文章解决了之前研究中没有同时在相同的ccRCC内量化SCNA和SNV的CCF,导致重构ccRCC的进化历史方面具有一定的局限性的问题。

首先,让我们来看下文章都用了哪些数据:

文章共用到了473个ccRcc样本,其中大多数来自TCGA共计328个,此外还有104个是来自日本的样本,而剩下的41个样本则来自中国。文章使用MuTect2鉴定了来自日本和中国样品的体细胞SNV,并使用ReCapSeg生成了具有全外显子组或全基因组测序数据的SCNA谱。共计得到了473个样本的40697个SNVs,以及9451个SCNA的数据用于后续分析。文章估计了样本中每个SNV和SCNA的CCF。如果携带SNV或SCNA的CCF≥0.95事件定义为克隆,否则定义为亚克隆。根据该标准,最终分别识别了12,458和4,143个亚克隆SNV和SCNA

介绍完文章用到的主要数据,让我们来看下文章都得到了哪些结果吧。

结果一:分析ccRcc中的突变特征

 

在图a中,作者结合ccRcc的三核苷酸背景得到了五个突变特征,分别是process1-5.作者进一步研究了这五个突变特征对三个种群样本的影响,如b

图所示,可以看出来,process5在每个种群中的数量都比较高,而process4在中国样本群中的比例更高。而在三个群体中,克隆和亚克隆的突变特征都存在差异,这就表明这五个过程与ccRcc的进化有关,结合图b,c可以观察到在日本样本中process1和process4从克隆到亚克隆存在一个累积过程,说明这两个特征的累积与日本ccRcc样本的进化有关。

结果二:ccRcc的克隆结构

 

在这一部分中,作者首先筛选了高频体细胞事件,并对得到的三个ccRcc样本群的体细胞改变事件进行了谱系的刻画。在上图中,作者首先看了样本群中的克隆和亚克隆事件的占比情况,发现在日本样本群和TCGA中克隆和亚克隆事件的比例没有很大差异。紧接着作者又对得到的高频事件在每个样本中的克隆状态进行了进一步刻画,如上图下半部分所示,其中显著富集为克隆事件的用红色标记,而显著富集为亚克隆事件的用蓝色标记。

 

结果三:ccRcc中获得体细胞改变事件的时序关系

 

 

在这一部分,作者首先对所有高频事件的CCF进行了排秩,CCF大的被排在了前面,认为CCF大的更倾向于是早期事件,而CCF小的被排在了后面,排秩结果如图a所示,可以看出拷贝数改变事件更倾向于排在前面,而基因突变事件更倾向于排在后面,这说明在ccRcc的进化过程中,拷贝数改变更倾向于早发生。

接下来作者又根据事件发生的早晚,对每对事件构建进化时序网络,当事件的时序边数大于五是这个事件就被保留。最终得到了事件的时序网络图,如b图所示,可以看出del(3p)是普遍认为的最早事件,这个事件其后指向三个相对早期的事件。紧接着作者根据每个事件的出度和入度将事件分为早期事件,中期事件和晚期事件。进一步作者观察到这些事件有不同的指向,这说明ccRcc的进化模式存在异质性,这可能预示着不同的进化路径对不同的生存结局有影响。

结果四:基于克隆结构得到ccRcc的基因组亚组

 

 作者进行这一部分研究之前,首先对之前得到的高频事件进行了生存分析,作者最终识别了18个与生存显著相关的事件,即每个事件都有显著存差异。作者首先得到了这18个事件的CCF谱,并对CCF谱进行NMF分型,得到了三类样本,分别为clusterA-C,如图

a所示。红色是A类,蓝色是B类,绿色是C类。接着作者又从突变和拷贝数的角度看这三类样本在克隆和亚克隆间是否存在差异。如图b所示,可以看出这三类样本在突变中不论是克隆还是亚克隆差异都不显著,而拷贝数在这三类中存在较大差异。紧接着作者又对这三类事件进行了生存分析,如图c所示,可以看出clusterB对应好的生存,而clusterB和C对应较差的生存结局。接下来,作者又对这三类事件进行了风险因素分析,也证明了这三类事件存在差异。

结果五:刻画ccRcc基因组的表达和免疫特征

在这一部分的研究内容中,作者首先从表达的层面看之前得到的三类样本。在此前,有研究将ccRcc的表达谱分类,分成好的预后类ccA和差的预后类ccB。作者同样研究了这三类样本的表达谱,观察每个cluster落在ccA类和ccB类中的数目,可以很明显的看出来clusterB更倾向于落在ccA中,接着作者又计算了这三类cluster的各个免疫GSEA得分,如图b,c观察到与抗癌相关的的分中,clusterB得分更高,与预后差的免疫浸润得分中,clusterB对应更低的得分,从这个角度也可以解释B对应更好的预后。

到这里所有的结果就向大家展示完了,是不是对肿瘤进化有了进一步的认识呢,也为肿瘤进化的研究提供了新的思路。

 

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