X染色体上的microRNA研究思路

一、背景介绍

  • MicroRNAs (miRNA) 是一种小的非编码RNA,通过影响互补mRNA的翻译和稳定性,在转录后调控基因表达。

  • X染色体上的miRNA,密度更高,且未被充分研究: 基因组分布分析显示,Y染色体只有4个miRNA序列(未经过实验验证)。而与常染色体相比,人类X染色体有更高密度的miRNAs,因此X染色体上的miRNA序列密度最高这可能提示X染色体上的miRNAs可能对一些X染色体相关的疾病、特性或功能起作用。然而,miRNAs对X染色体相关的疾病、特性或功能的作用仍未得到充分的研究。

    • 本综述分析了关于X染色体上的miRNAs的文献和数据库,试图了解:miRNAs如何促进出现的性别特异性功能和病理机制,如免疫和癌症;以及其在X染色体非整倍体综合征(如特纳综合征和克兰费尔特综合征)中所起的作用。
  • 女性有两条X染色体,男性只有一条。这需要某种机制来平衡性别之间的基因剂量和相对于常染色体的基因剂量,以避免存在于X染色体上的可能致命的双剂量基因。该机制涉及的两个过程:X染色体失活(XCI)X染色体的上调

    已经有研究发现,多达15%的X染色体上的基因可以逃脱这种永久沉默(X染色体失活),个体内和个体之间,它们的数量和组织分布具有很大的可变性:逃脱沉默或错误的XCI可以使得某些基因同时表达在女性的两条X染色体上。

    此外,在女性胚胎发育的早期,XCI的过程在所有细胞的等位基因中都是随机的,从而导致女性成为跨细胞类型的活性X染色体的功能嵌合体

    • X染色体失活(XCI):沉默一条X染色体上几乎所有的基因,从而形成部分功能性的X单体;
    • X染色体的上调:在男性或女性中,上调X染色体上的基因导致单个活性X染色体上的基因表达增加。
  • 就算携带相同核型的非整倍体综合征患者,其表型也呈多样性,提示性染色体在表观遗传机制上有作用剂量效应可能表现在X染色体上的miRNA上

    • 当剂量补偿平衡受到破坏,即形成干扰剂量补偿效应的非整倍性X染色体,会引起非常多样的症状,特别是在,由于部分或完全缺乏的第二个X染色体的女性导致的特纳综合征(经典核型45,X)和由于携带两个或两个以上的X染色体的男性导致的克兰费尔特综合症(经典核型47,XXY)。

      在这两种综合征中,到目前为止还没有建立明显的基因型-表现型关系,而携带相同核型的患者可能表现出大不相同的特征,提示在性染色体非整倍体背后的表观遗传机制的作用

    • 到目前为止,一些研究已经致力于这个问题,本质上是基于表观遗传机制的分析(如DNA甲基化、组蛋白修饰、近期所研究的X染色体数量的剂量效应)。通过已研究出一系列mRNA的表达谱不难发现,剂量效应可能表现在X染色体相关的miRNA上。但迄今为止,对miRNAs对这些综合征表型的贡献研究甚少,尽管X染色体上有高密度miRNAs及其在生物学过程中有公认调节作用。

二、研究思路

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三、研究内容

3.1 X染色体上的miRNA序列的定位

人类X染色体上的miRNA的数目是到目前为止人类基因组中检测到的所有miRNAs的10%。根据miRbase数据库,有118个miRNAs位于X染色体上,其中62个被实验验证。

通过查询Ensembl和miRbase数据库(https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/;(https://www.miRBase.org),将miRNA序列在X染色体上的位置以及它们的基因组背景进行映射,即它们在宿主基因和转录链中可能的位置,得出了表1图1的结果。

表1中显示了一些统计参数:

  1. 大约70%的miRNA序列定位在Xq上,Xq是X染色体最古老的系统发育部分;
  2. 超过一半(62.7%)是基因内的,表明miRNAs和宿主基因的协同调控,特别是当它们被宿主基因的同一条链转录时,这确实是最常见的情况。

本次研究将注意力集中在62个经过实验验证的miRNA后发现,如图1所示:大多数miRNA是成簇的(77.3%),位于编码或非编码基因(66%)。

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3.2 与X连锁综合征相关的基因与寄存于基因中的miRNAs的关系

部分miRNA的宿主基因直接参与X连锁综合征。例如HUWE1

  • HUWE1

    HUWE1是一种E3泛素连接酶,它是不同靶点如抗凋亡蛋白Mcl1[髓系细胞白血病序列1 (bcl2相关)]、抑癌基因p53、核心组蛋白和DNA聚合酶beta被泛素化和降解所必需的。

    已有研究发现HUWE1基因突变与X连锁综合征认知障碍有关:在X连锁综合征中发现了其拷贝数变异,这与特纳综合征患者的一些神经认知障碍可能有相似之处。也有学者提出,在特纳综合征(45,X)中应该存在增加的复制数量变异倾向,但是迄今为止没有研究在其他的性染色体非整倍体综合征中对此进行了研究。

  • EDA基因,承载着miR-676并且编码一种属于肿瘤坏死因子家族的II型膜蛋白,其缺陷是导致外胚层发育不良无汗腺的原因之一,又称X连锁少汗性外胚层发育不良

  • CHM基因,也是miRNA的宿主基因,参与了一种x连锁疾病脉络膜病,也被称为绒膜脉络膜营养不良,其特征是脉络膜、视网膜色素上皮和视网膜的进行性营养不良。

  • FTX基因。值得注意,两种不同的miRNA簇也可以寄存于(并且可能是共同调控)FTX基因。

    FTX基因位于上游的含有X-失活中心(XIC)的XIST,产生一长链非编码RNA,在积极调节XIST的表达中发挥核心作用,对x-失活的起始和扩散至关重要。

    FTX和miR-374a之间的关系已被报道:FTX基因吸附miR-374a,导致Wnt/β-catenin信号活性的抑制,进而抑制肝细胞癌细胞(HCC)上皮-间质转化和侵袭;此外,FTX通过结合DNA复制许可因子MCM2抑制肝癌细胞的增殖,与正常肝组织相比,其在肝癌组织中显著下调。

    这些特征表明了FTX的抑癌作用:结合FTX在女性相对男性肝脏中表达水平较高的观点,可以推测上述机制导致男性比女性更容易患原发性肝癌

  • 与XCI逃逸相关的miRNA: 虽然XCI逃逸的miRNAs的精确图谱仍然缺失,但已知一些miRNAs位于已被证明能够逃脱XCI的基因中,如CTPS2、HTR2C、GABRE、FTX,这表明寄宿于基因的miRNAs也可以逃脱沉默。

关于X连锁综合征表型的多样性的原因,已经知道:雌性嵌合体(即两个亲代X染色体之一的随机失活和克隆传递到子细胞)中沉默逃逸的基因或X基因失活的错误模式可能导致性别间表达不平衡和性别特异性反应。然而,miRNA对这些现象的作用尚未被探究,尽管每个miRNA的多个靶点的存在可能导致级联效应,导致基因调控的性别差异更大。

3.3 X染色体上的miRNA在文献中的报道

3.3.1 免疫与肿瘤

根据文献数据,其中涉及x染色体上miRNAs调控途径最多的就是免疫和癌症,并且这两个过程是紧密相关的。

在免疫方面:

男性和女性免疫系统功能的显著差异已被研究:从儿童到老年,女性免疫系统似乎更灵活、适当和能够更好地抵御感染和非传染性疾病,包括癌症;由于败血症、损伤或外伤出血引起的休克,女性有较长的预期寿命和较好的生存结果。然而,这一优势也可能变得有害,因为免疫系统的性别偏好性会增加自身免疫性疾病的易感性。

X染色体在形成免疫功能和自身免疫中的重要性已经被认识到,因为存在一些在免疫中直接或间接发挥作用的位于X染色体的基因,包括toll样受体家族途径的几个成员,其中一些与x连锁原发性免疫缺陷(PID)有关。许多影响免疫系统完整性和功能的X染色体上的miRNAs强化了女性免疫优势的概念。

例如文献中所报道的一些X染色体上的miRNA:

  • miR-223:在参与免疫调节的X染色上的miRNAs中,miR-223可能是目前研究最多的。miR-223也参与了癌症病理,在骨髓的髓系中表达,并且是中性粒细胞从髓系前体分化的调节因子;它也是炎症反应的负调制器。
  • miR-106:X染色体上的其他miRNAs与造血谱系分化有关。miR-106通过靶向AML-1负向控制单核细胞生成;值得注意的是,miR-106-363簇中的所有miRNAs都具有致癌潜力,并且在人类T细胞白血病中都存在过表达。
  • 两个聚集的miRNA,miR-424和miR-503,以及miR-222,都是X染色体相关的,促进单核细胞分化。

X染色体上miRNA参与有性别偏好的免疫功能,还能通过一项研究报告来佐证,这项报告报道了6 个X染色体上的miRNA**(miR-221, mirR-222, mirR-98, mirR-532, mirR-106和miR-92-a**)在患风湿性关节炎的男性和女性之间的PBMC(外周血单核细胞)中存在不同表达,这种自身免疫性疾病感染女性比男性多三倍。


在癌症方面:

几种类型的癌症在发病率、流行率和治疗反应方面表现出性别差异。

以 PD-1/PD-L1通路为例,许多X染色体上的miRNAs:

  1. 直接靶向影响PD-L1转录本的稳定性和/或翻译(即miR-20a/b、miR-106 a/b、miR-513、miR-424)
  2. 或者干扰调节其表达的转录因子,即靶向影响HIF的miR-18a/b和靶影响STAT3的miR-221/222

PD1受体通过与PD-L1(或PD-L2)结合,诱导T细胞对肿瘤进行免疫监视;PD-1也被认为是免疫检查点的关键分子。

  • miR-221和miR-222两个miRNA都位于X染色体上的一个簇中;这两个miRNA在不同起源的肿瘤中得到了最广泛的研究,它们的不正常是几种癌症的标志。它们作为癌基因miRNAs,通过下调几个关键靶点来控制肿瘤的发展和进展,而且它们的靶点之一可能是细胞周期调节蛋白p27Kip1/CDKN1B。

  • miR-503:不同的研究表明miR-503具有抑癌作用:在不同的癌细胞系中,miR-503具有细胞周期调控的靶点,如细胞周期蛋白依赖性激酶(CCND1、D2、D3)和细胞周期蛋白(D1和D3);与此一致的是,miR-503在癌症组织中被发现下调。然而,由于目前的研究忽略了性别背景,因此目前还不能评估男性和女性之间miR-503对肿瘤的可能差异贡献。

  • 乳腺癌中:循环miRNA中的来自X染色体上的miR-106a-363和miR-532-502簇是很有希望用于诊断的非侵入性生物标志物,因为与健康志愿者相比,它们在乳腺癌患者中上调。

    • miR-532、miR-19bmiR-20b分别通过下调肿瘤抑制子RERG (ras相关和雌激素调节的生长抑制剂)、PTPRG(蛋白酪氨酸磷酸酶受体G型)和PTEN(磷酸酶和紧张素同源物)来作为致癌性的miRNAs;

    • miR-188和miR-502分别通过抑制TMED3和H4K20甲基转移酶SET8,而发挥肿瘤抑制作用。

    • 总的来说,还需要进一步的功能性研究来整合不同的谜团,从而全面了解X染色体上的miRNAs可能在乳腺癌中的作用。

    • 基于细胞系实验的功能研究显示这些miRNA在乳腺癌中的作用:

3.3.2 心血管体内平衡

在心血管系统中,microRNAs的调节能力已经在多个水平上被激活,用于控制各种细胞的功能,如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞。

每年死于心血管疾病的女性比男性多。基于雌激素可以调控转录和miRNA加工,以及一些X染色体上的miRNAs可以逃脱XCI的观点,可以认为miRNAs参与了心血管稳态的一些性别偏好的过程

该领域的大多数研究都是基于对细胞和循环miRNA的分析,并从小鼠或大鼠模型中获得了一些对分子机制的见解,这些模型对人类的推断应谨慎看待。

部分相关文献的结果:

  • miR-221/-222除了在癌症中众所周知的作用外,可能也参与了血管和心脏疾病,因为它们可以间接降低内皮一氧化氮合酶(eNOS)的表达,并且NO损伤是心肌疾病的一个特征;此外,性别表达差异,至少在小鼠心脏中miR-222表达降低,导致eNOS水平升高。

  • miR-92a和miR-223分别通过靶向整合素α5和整合素β1抑制血管生成。

  • miR-424通过靶向合成cullin-2(对泛素连接酶系统的形成至关重要的支架蛋白),促进缺氧环境下人内皮细胞的血管生成,从而稳定了转录因子缺氧诱导因子1 (HIF-1),调节调控血管生成和代谢途径的基因。

3.3.3 男性生育力

X染色体被认为与男性的生育能力有关,因为存在相对大量的睾丸特异性基因。这一结果可能也适用于miRNAs: Guo等人证明,在小鼠睾丸中发现的x相关miRNAs比例最高;此外,人类和小鼠之间的比较表明,X染色体上miRNAs的平均替代率高于其他睾丸中在常染色体上的miRNA,提示miRNA在男性生殖功能和哺乳动物物种形成中发挥了作用。

支持这一假设的是:有一组X染色体上的miRNAs被鉴定为一个非常快速进化的miRNA簇,因为它只存在于灵长类动物中;它们均寄存于非特异的非编码RNA (LOC105373347)(图1),并在睾丸组织中优先表达。关于这些miRNAs在男性生育中作用的功能研究仍然缺乏。

在这一miRNA簇中的一个miRNA, miR-513,被证明能够下调黄体生成素(LH)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)受体的表达,这两种密切相关的激素不仅对男性而且对女性的生殖过程都至关重要;然而,该研究是在原代颗粒细胞培养中进行的,因此需要在人体实验中进一步验证。

3.4 X染色体上miRNAs的靶点及其生物信息学功能分析

3.4.1 分析方法

本次研究分析了与62个经过验证组的miRNA直接相关的80个miRNA,因为一些miRNA前体在实验中可以同时产生-5p和-3p亚型,而且不同的miRNA前体可以产生相同的成熟miRNA。

  • 靶点集合的识别

    • 在miRWalk平台(http://mirwalk.umm.uni-heidelberg.de/)上将这80个X染色体上的miRNAs进行搜索,检索它们的所有靶基因【其检索细节为:通过选择“miRTarbase”或“TargetScan”和“miRDB”,及“5 ‘ UTR”,或“3 ‘ UTR”或“编码区”并选择miRNA-mRNA配对的低得分(0.5)】。检索出了6个不同的靶点列表。这些列表包含了所有经实验验证的靶点(miRTarbase工具),或者是经过TargetScan和miRDB工具预测的靶点。

    • 通过在Excel中导出列表,得到了一个包含6675个非冗余转录本的唯一列表,该列表代表了X染色体上miRNAs的整个靶标组。

  • 靶点集合的通路富集分析 在该靶点集合列表中,?DAVID(用于注释、可视化和集成发现的数据库 对KEGG和Biocarta提供的生物通路进行了富集,这促进了从数据采集到生物分析转变,并且提供了一套全面的功能注释工具来压缩大型基因列表到基因功能组,促进了基因/蛋白标识符之间的转换,将冗余的和多样化的术语分组,搜索感兴趣的和相关的基因或术语,并在生物路径上从它们的列表中动态地查看基因。

详细地说,本次研究的转录本列表上的通路富集是通过统计方法定量测量的,包括卡方、Fisher精确检验、二项概率和超几何分布。考虑到这种分析可能增加假阳性率,为了控制结果中的假阳性率,我们选择Benjamini–Hochberg程序对功能注释类别进行富集p值的多次检验修正。p值小于0.05的生物学途径认为有统计学意义。

3.4.2 靶向组和生物学通路

miRNA通过下调特定靶点发挥生物学作用;为了能够获得关于x染色体上的miRNAs在生物学作用上的新观点,本研究分析了它们的整个靶标组和相关的生物学途径。

鉴于miRNA与mRNA的结合可以容忍不匹配,除了种子序列(miRNA的2-8个核苷酸)需要完美互补之外,每个miRNA都可能与数百个mRNA结合。因此,识别整个“真实”的miRNA靶标组仍然具有挑战,即便关于miRNA在健康和疾病中的作用的信息非常丰富。一般来说,研究的方法首先都是基于生物信息学预测,然后对被多个生物信息学工具预测的靶标进行实验验证。

通过上述的研究方法产生了6675个非冗余转录本,代表了X染色体上miRNAs的靶标组。

使用程序DAVID (https://david.ncifcrf.gov/)进行靶基因的途径富集分析,并且使用KEGG(图a和补充材料)和Biocarta(图b)作为参考数据库,重点研究了显著富集的通路。

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  • KEGG指出的最显著富集的通路是“癌症通路”,然而,x连锁miRNAs的具体贡献和/或性别背景仍需要进一步研究。

  • 本次研究发现了两种工具预测的共同通路,如“p53信号通路”、“MAPK通路”,特别是“细胞周期”及其检查点。最后的观察结果已有文献报道,睾丸X染色体上有miRNAs的靶点富集项,并被认为与精子发生过程中大量而连续的细胞分裂有关。

  • KEGG通路还指出X染色体上miRNA靶标组参与了“轴突引导”和“神经营养蛋白通路”(分别是第二和第四显著富集的通路);就miRNA的作用而言,这些领域绝对是未被探索的。

    尽管已知X染色体上的基因对神经系统发育和功能的作用,以及已知与X连锁智力残疾(XLID)相关的基因和一些预测参与X染色体和常染色体智力残疾(ID)基因调控的X染色体相关miRNAs。例如,HUWE1是XLID中涉及的一个基因,它携带一个miRNA簇,其可能对疾病的作用尚未被探索。

  • KEGG富集通路的前20个p值评分中出现了“卵母细胞减数分裂”,在完整列表(补充材料)中也出现了“孕激素介导的卵母细胞成熟”:这一领域应在不久的将来进行研究,并且解释特纳综合征患者卵巢衰竭的可能原因。

3.5 microRNAs在特纳和克兰费尔特综合征患者基因型-表型关系中作用的研究

特纳综合征(Turner syndrome):

女性中部分或完全缺少第二个X染色体会导致特纳综合征。

  1. 40-50%的特纳综合征女性有45,X染色体核型;15-25%有45,X/46,XX染色体嵌合体;约3%有45,X/46,XY染色体嵌合体
  2. 20%的病例有X染色体的改变,最常见的是等臂染色体Xq;环状X染色体也存在Xp或Xq缺失,10-12%的病例有不同数量的Y染色体。
  3. 表型特征:包括身材矮小、不育症、心脏畸形、骨骼发育不良、神经认知障碍和自身免疫性疾病,但也有一些外部特征,如短颈带蹼和淋巴水肿
  4. 特纳综合症患者在童年被诊断时,会接受生长激素治疗,目的是增加成人的身高,后来会接受性激素替代治疗,因为性腺发育不良导致高促性腺功能减退。

特纳综合征个体的外部表型和内部异常差异很大,没有明确的核型-表型关系,不能根据核型预测表型。染色体组型和表型之间的关系被嵌合体复杂化 (存在多个带有X非整倍体的细胞系),它随着组织类型和特定的人的年龄而变化,但也表明表观遗传学机制的作用。

到目前为止,针对这个问题的研究很少,主要是基于DNA甲基化和组蛋白修饰的分析。

关于miRNAs,一篇论文揭示了miR-320a的作用,发现miR-320a在45名女性的外周血单核细胞和胎儿性腺组织中上调,从而导致其靶点KITLG下调,KITLG对卵巢发育和原始细胞存活至关重要。这可能是特纳综合征相关性腺发育异常的部分原因。

  • miR-320不是一个X染色体上的miRNA,但其表达受KDM5C的调控。KDM5C由一个XCI-逃逸基因编码,该基因在特纳综合征中差异表达。

此外,在45,X核型的特纳综合征女性与46,XX核型的正常女性相比,两者检测出的循环miRNA有很多不一样,这些不一样的miRNA的作用有待进一步明确。

克兰费尔特综合征(Klinefelter syndrome):

克兰费尔特综合征男性的特征是X染色体多出,每660个男婴中就有1个。

  1. 大约80-90%的男性的核型为47,XXY;而其余的病例则表现为嵌合体,额外的性染色体(例如,48,XXXY48,XXYY49,XXXXY)或X染色体结构异常
  2. 患者的睾丸激素水平低。在大部分的这些男性患者中观察到的高促性腺激素性性腺机能减退症只能解释克兰费尔特综合征的几个典型特征:如高个身材,男性女乳症。而经常遇到的不孕症是由于在生命早期就发生了输精管的急剧坏死。

在克兰费尔特综合征的病案中,广泛的可变表型谱和症状的不同严重程度表明表观遗传因素的作用。有两项不同的研究对一小组非嵌合克兰费尔特综合征患者和健康男性外周血细胞中的miRNAs进行了分析,分别发现有89和2个miRNAs存在差异。同样,在Klinefelter综合征的病例中,miRNA对表型的功能贡献还没有被探索。

其他发现:

在特纳综合征、克兰费尔特综合征和其他X染色体非整倍体综合征中发现的可能导致共病的关键X染色体相关基因已经被确定。

  • KDM6A为代表的一个例子,在两种综合征中参与生殖细胞发育、差异表达和甲基化;
  • 另一个例子是KDM5C,它可能在综合征的神经认知发展中发挥作用;
  • TIMP1/TIMP3基因参与了二尖瓣主动脉瓣的形成,可能是Turner综合征中主动脉夹层发生率较高的原因。
  • SHOX基因(身材矮小同源框)位于Xp22.23上,是唯一与特纳综合征表型特征(即身材矮小和骨骼生长)真正相关的X染色体基因。功能依赖于剂量,从而导致特纳综合征身材矮小,并导致其他X染色体额外的X非整倍体状态身材增加(47,XXX;47岁,XXY;48岁的XXYY)。

关于miRNA,目前只能进行推测。例如:

  • 与免疫功能的关系:考虑到在免疫中起作用的X染色体上miRNAs的数量,典型的就是特纳综合征患者中有很多患有自身免疫性皮肤红斑的患者;同样地,Klinefelter综合症男性(47,XXY)罹患系统性红斑狼疮(SLE)和其他自身免疫性疾病的风险与女性相似。**因此,X染色体缺失(如特纳综合征)和X染色体过多(如克兰费尔特综合征)都会增加自身免疫性疾病的风险。**所以,X染色体的数量,以及随之改变的X染色体上基因和miRNAs的剂量,可能对免疫稳态的维持或丧失至关重要。

  • 与男性不育的关系:基于上述文献中讨论的一些数据,可以推测X染色体上的miRNA在克兰费特综合征男性不育中的作用:miRNA对男性生育至关重要,其由敲除其加工酶Dicer表明了这一点;在小鼠睾丸中观察到的X染色体上的miRNAs比例最高;在减数分裂期间,有86%的X染色体miRNAs逃脱X失活,因此可能对精子发生期间的基因表达调控至关重要。

  • 与糖尿病的关系:本次研究使用了OMIM作为参考数据库(DAVID search),查询了“是否已知X染色体相关miRNAs的靶标组与疾病有关”得到的8个具有统计学意义的条目中有5个是“糖尿病”;同样的,根据KEGG查询得出“胰岛素信号通路”一直是最多涉及的通路之一。

    考虑到成年特纳综合征和克兰费尔特综合征患者中糖尿病出现的频率增加了4到6倍,这些生物信息学结果应该进行实验研究。

总的来说,关注miRNA对特纳综合征和克兰费尔特综合征表型的作用将使对综合征发展和相关疾病的理解上升到一个新的水平,可能也包括治疗方法。例如,需要系统地研究含有miRNAs的特定X区域的缺失或复制、其潜在靶点的失调,以及具体的临床特征之间的相关性。

此外,在血细胞以外的不同组织上的miRNA分析可以促进对X-非整倍体和正常个体之间差异表达的miRNA的功能分析,这些研究还可能为开发新的治疗方法铺平道路。

四、讨论和观点

  1. 女性似乎比男性拥有更大的miRNA机制:与Y染色体和常染色体相比,X染色体包含的miRNA数量最多。考虑到这些小的非编码RNA的调控能力,可以推测出在性别特异性表型和发病机制和/或病理反应中,提示miRNA发挥了很大作用。

  2. 同样在细胞水平上,观察到携带XX或XY染色体的细胞对应激刺激的反应存在差异,miRNAs可能具有直接作用。但是大多数基于miRNA的研究忽略了性别背景。

  3. 某些性别偏好的特定的miRNAs的表达可以解释性别不同的病理生理条件。这个研究领域应该在未来进行探索,以填补临床数据和我们理解某些性别偏好疾病的分子机制之间的空白,也可以在可能的新治疗方法方面进行探索。

  4. 到目前为止,大多数X染色体相关的miRNA的功能没有被探究。此外,在本综述中,只参考了被实验验证过的X染色体上的miRNA,但它们大约只占X染色体miRNA含量的一半;其他的miRNAs都应得到验证,以全面了解它们对X染色体特性的作用以及在X非整倍体综合征发病机制中的意义。

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