生信思路:新的铁死亡相关基因相关风险评分可以预测胶质瘤患者的预后和免疫治疗

铁死亡越来越被广大科研人员的青睐,越来越多的基金项目里出现它的名字。今天就为各位医学童鞋安排解读2021年4月最新发表在CNS Neuroscience & Therapeutics(IF=5.243)期刊上的文章。研究发现一种新的铁死亡相关基因相关风险评分可以预测胶质瘤患者的预后和免疫治疗。大家赶快一起学起来,拓展铁死亡生信研究的新思路!

               

铁死亡相关基因特征预测脑胶质瘤预后和免疫治疗

目的:胶质瘤是一种高度侵袭性的脑肿瘤,其预后具有挑战性,并使患者对各种治疗产生耐药性。诱导细胞死亡在癌症治疗中很有前景。铁死亡是最近发现的一种调节性细胞死亡方式,可诱导其杀死胶质瘤细胞。然而,神经胶质瘤中铁死亡相关基因(FRG)的预后预测仍不明确。

方法:从公共数据库下载胶质瘤患者和非肿瘤对照的mRNA表达谱和基因变异以及相应的临床数据。基于铁死亡相关基因特征的风险评分在REMBRANDT队列中构建,并在其他数据集(包括CGGA-693、CGGA-325和TCGA)中验证。

结果:我们的研究结果表明,大多数铁死亡相关基因在GBM、LGG和非肿瘤组之间存在差异表达(96.6%)。此外,低风险评分的胶质瘤患者表现出更令人满意的临床结果。在低风险评分的胶质瘤患者中,无论其属于哪个级别,预后也较好。功能分析显示,高危评分组与免疫检查点阻断相关阳性信号的富集评分呈正相关,表明通过风险评分进行胶质瘤免疫治疗的关键作用。

结论:作者的研究发现一种新的铁死亡相关基因相关风险评分可以预测胶质瘤患者的预后和免疫治疗。

 

结果

 

1. 数据的获取和整理

 

本研究中使用的所有具有详细临床注释的数据集均来自GEO、TCGA和CGGA,并通过GEOquery、TcGabioLink和手动操作。数据过滤后,五个合格的数据集包括GSE108474-REMBRANDT、CGGA-693、 CGGA-325、TCGA-LGG和TCGA-GBM,共选择1813例胶质瘤患者进行进一步分析。在这些数据集中,GSE108474-REMBRANDT被选为实验集,而CGGA-693、CGGA-325、TCGA-LGG和TCGA-GBM被选为验证集。

 

来自GSE108474-REMBRANDT数据集的405名胶质瘤患者被纳入研究,其他四个数据集包括TCGA-GBM(151名患者)、TCGA-LGG(450名患者)、CGGA-693(516名患者)和CGGA-325(291名患者)被用于分析。

2. REMBRANDT和TCGA队列中的铁死亡相关基因景观

 

铁死亡相关基因从基因表达(REMBRANDT队列)和变异(TCGA队列)两个方面进行。除了ALOX12和ALOX15外,大多数选定的铁死亡相关基因在GBM、LGG和非肿瘤组之间存在差异表达(图2A)。同样,PCA分析也表明,根据铁死亡相关基因的表达,患者可以完全区别于三组(图2B)。另一方面,还评估了TCGA队列中铁死亡相关基因的变化。研究发现,约有45.14%(265/587)的胶质瘤患者显示铁死亡相关基因前20位突变,其中TP53的突变频率最高(42%),其他19个铁死亡相关基因的突变频率在0%到2%之间(图2C)。同时,CNV状态分析显示59例铁死亡相关基因频繁改变。值得注意的是,HSPB1具有最显著的拷贝数扩增,而包括AKR1C2、AKR1C1、AKR1C3、ZEB1、ALOX5、CISD1、NCOA4、AIFM2和GOT1在内的9个铁死亡相关基因具有最广泛的CNV缺失(图2D)。图2E显示了59个铁死亡相关基因的CNV的位置和突变频率。这些结果表明铁死亡相关基因在不同级别的胶质瘤中有不同的表达和变异。

       

3. REMBRANDT队列中铁死亡相关基因相关风险评分的发展

 

作者紧接着探讨了铁死亡相关基因是否与胶质瘤患者的预后相关。铁死亡相关基因一般分为五类,包括铁代谢、脂质代谢、氧化剂代谢、能量代谢等,其中这些铁死亡相关基因相互作用(图3A)。值得注意的是,除GCLC外,大多数与氧化剂代谢中的铁下垂过程相关的基因是总生存率的危险因素。基于差分对铁死亡相关基因进行无监督聚类分析。作者尝试在2到5个范围内进行聚类分析,发现两种类型的铁死亡簇(包括铁死亡簇1和铁死亡簇2)最适合区分胶质瘤患者。同时,第1组患者的预后优于第2组患者,中位生存期分别为41.9个月和15.2个月(图3B)。此外,属于第2类铁死亡组的患者预后不良,显示了大多数激活的50个标志性基因集,代表了众所周知的生物学过程(图3C),反映了该聚类分析在胶质瘤预后中的价值。为了对铁死亡相关基因在胶质瘤患者中的作用进行个性化评估,在作者目前的研究工作中,使用指数风险评分构建了RSF。如图3D所示,铁死亡簇1组患者的风险评分低于铁死亡簇2组患者。多因素Cox回归分析结果表明,风险评分是一个独立的预测因素,与胶质瘤分级相似。因此,在低风险评分组中观察到更令人满意的临床结果,中位生存时间为41.9个月(图3E)。此外,在不同级别的胶质瘤患者中,高危评分组的OS较差,II、III和IV级患者的中位生存时间分别为75.3、15.3和12.5个月(图3F)。ROC曲线显示,本研究中风险评分的发展在1年AUC、3年AUC和5年AUC方面表现出良好的预测价值,分别为0.74、0.86和0.89(图3G)。

               

4. 验证CGGA-693、CGGA-325和TCGA队列中铁死亡相关基因相关风险评分的预后价值

 

作者通过不同的风险评分组进一步验证了各种数据集(包括CGGA-693、CGGA-325和TCGA队列)的预后价值。此外,已证实CGGA-693、CGGA-325和TCGA队列高危评分组中的胶质瘤患者预后不良,中位生存时间分别为15.8个月、12.9个月和19.3个月(图4A和G)。在不同级别的胶质瘤患者(包括II、III和IV级)中,高风险评分组显示的OS比低风险评分组短(图4B和H),尽管CGGA325数据集II级或IV级和TCGA队列IV级的不同风险评分对患者生存率的影响最小。ROC曲线也验证了1年、3年或5年生存时间的良好预测值(图4C和I)。此外,我们还分析了CGGA-693和CGGA-325队列中风险评分在病理分级、IDH状态和1p/19q共缺失状态方面的作用,这些间接反映了胶质瘤患者的预后。IV级、IDH野生型且1p/19q无缺失的胶质瘤患者具有高风险评分(图4D-F和图4J-L)。在这两个数据集(CGGA-693和CGGA-325)中,还通过整合风险评分、分级、IDH状态和1p/19q共缺失状态建立了列线图模型,以评估胶质瘤患者的生存预测。研究发现,该模型能够很好地预测CGGA-693和CGGA-325队列中患者1年、3年和5年的生存率。与基于WHO等级的分析(1年、3年和5年OS的AUC分别为0.77、0.78和0.78)相比,作者建立的风险评分诺模图模型在CGGA-693数据集中具有更好的预测价值,AUC分别为0.81、0.84和0.83。在CGGA-325数据集中也获得了一致的结果,尽管WHO分级组和列线图组在1年OS方面没有显著差异。这些数据证实了胶质瘤患者不同风险评分的重要预后价值。

               

5. 构REMBRANDT队列中具有不同风险评分的脑胶质瘤免疫治疗评估

 

铁死亡过程与肿瘤免疫治疗有关,作者通过生物信息学探讨铁死亡是否与胶质瘤免疫相关。免疫细胞浸润分析表明,在高危评分组,天然免疫细胞浸润丰富,包括自然杀伤细胞、巨噬细胞、肥大细胞、MDSC、浆细胞样树突状细胞(嗜酸性粒细胞除外)(图5A)。因此,通过spearman相关分析,使用ssGSEA算法定义的23类免疫细胞的免疫评分也与高危评分组呈正相关(图5B)。肿瘤免疫周期是评价趋化因子系统和其他免疫调节剂生物学功能的重要指标。在高危评分组中,观察到周期中各个步骤的活动上调,包括癌细胞抗原释放(步骤1)、癌抗原呈递(步骤2)、免疫细胞募集(步骤4)(CD4 T细胞招募、Th1细胞招募、Th22细胞招募、巨噬细胞招募、单核细胞招募、中性粒细胞招募、NK细胞招募、嗜碱性粒细胞招募和B细胞招募)以及T细胞对癌细胞的识别(步骤6)(图5C)。这些步骤的活性提高预示着强大的免疫潜力。高风险评分组对癌细胞的杀伤作用(步骤7)弱于低风险评分组。这可能是由于PD-L1的高表达,如图5D所示。此外,作者还分析了不同风险评分与ICB相关途径之间的关系。研究发现,除系统性红斑狼疮外,高危评分组的大多数患者与ICB相关阳性特征的强化评分呈正相关(图5E)。这些数据表明,与铁死亡相关基因相关的风险评分的发展可以很好地预测胶质瘤免疫治疗。

               

6. 具有不同风险评分的CGGA-693、CGGA-325和TCGA队列中胶质瘤免疫治疗的验证

 

胶质瘤免疫治疗的验证是通过分析不同的队列进行的,包括CGGA-693、CGGA-325和TCGA。在这些队列中,免疫评分证实与风险评分呈正相关(图6A、D和G)。关于癌症免疫周期,在高危评分组(图6B、E和H)中发现癌细胞抗原释放和免疫细胞募集(Th1细胞募集、巨噬细胞募集、单核细胞募集和NK细胞募集)上调。此外,具有高风险评分的患者在CGGA-693、CGGA-325和TCGA队列中表现出PD-L1的高表达,这与REMBRANDT队列中发现的结果一致(图6C、F和I)。与胶质瘤进展密切相关的其他免疫学指标包括PD-1、CTLA4和IDO-1也在高危评分组中大量表达(图6C、F和I)。与REMBRANDT队列中显示的结果一致,其他数据集(包括CGGA-693、CGGA-325和TCGA队列)中高危评分组的患者与ICB相关阳性信号的富集评分呈正相关,RNA降解除外(CGGA-693、CGGA-325和TCGA队列)。此外,在TCGA队列中,作者还分析了肿瘤突变负荷(TMB)、免疫原性突变、DNA甲基化干细胞指数(mDNAsi)和RNA甲基化干细胞指数(mRNAsi),它们被证明与ICB治疗相关。值得注意的是,在高危评分组中观察到TMB升高、免疫原性突变和mDNAsi,而在高危评分的胶质瘤患者中,mRNAsi降低。这些结果再次通过风险评分证实了胶质瘤免疫治疗的关键作用。

               

 

结论

 

本研究建立了的基于铁死亡相关基因的风险评分可能在胶质瘤免疫治疗中具有预测作用。

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