肿瘤免疫治疗文章思路

随着有效性,低毒性等特点,肿瘤免疫治疗逐渐成为首屈一指的热门领域,以PD1/PDL1为代表的免疫治疗逐渐成为第四种肿瘤治疗方法。肿瘤发生通常会导致周围免疫微环境异常,使得肿瘤免疫抑制环境,并有助于肿瘤细胞免疫逃逸,而免疫治疗并不是单独处理肿瘤细胞,而是对肿瘤周围的免疫细胞进行刺激和激活,使之成为正常免疫细胞进而特异性杀死肿瘤组织。今天小编就带来一篇肿瘤免疫治疗的研究,这篇文章于今年4月发表在Molecular Cancer(2020年IF=27.4)上,对于想要研究肿瘤靶点的同学不容错过哦。

1.CXCR2在人肺癌组织中升高,并与不良预后相关

作者收集了90例肺鳞癌和94例肺腺癌患者的肿瘤组织,分析了CXCR2的表达与肺癌患者预后的关系。发现CXCR2在大多数肺腺癌和鳞状细胞癌的肿瘤细胞和肿瘤间质中均呈阳性,并且肿瘤组织中表达高于肿瘤细胞。此外,CXCR2在人肺癌组织中的高表达与较短的生存期显著相关。

结论:CXCR2是人类肺癌的一个重要的预后不良因素。

       

2.CXCL/ CXCR2 轴促进肺癌细胞增殖和抗凋亡

流式分析显示CXCR2在小鼠肺癌细胞系和人肺癌细胞系中明显表达,同样也表达CXCR2相关趋化因子。作者利用CXCR2抑制剂SB225002对两种肿瘤细胞系检测IC50值,并且发现SB225002还能够诱导肺癌细胞凋亡,TUNEL染色进一步证实癌细胞凋亡。

结论:CXCR2具有促进肺癌细胞增殖和抗凋亡的作用。

       

3.阻断CXCL/ CXCR2促进肺癌细胞衰老,并通过p38/ERK MAPK通路抑制CXCR2相关的EMT

作者利用衰老细胞会产生SA-β-gal表达的原理,用SB225002处理肿瘤细胞再检测SA-β-gal的表达,发现SB225002组β-gal阳性细胞百分比高于对照组,同时衰老标记p16和p21也上调。有报道称CXCR2调节细胞EMT并且与肿瘤转移密切相关,所以作者利用q-PCR和WB检测到EMT相关标记物经SB225002或CXCL2处理后差异显著。同时作者发现p38和ERK蛋白磷酸化水平明显改变,证明其参与了CXCR2相关的信号通路。

结论:CXCR2轴促进肺癌细胞增殖和EMT,并通过p38/ERK途径抑制肺癌细胞凋亡和衰老。

       

4.CXCR2+肿瘤相关中性粒细胞(TANs)明显浸润荷瘤小鼠的肿瘤组织

在先前的研究中,CXCR2是一种主要在中性粒细胞表面表达的趋化因子受体。所以作者通过尾静脉注射或皮下注射肿瘤细胞建立了原位肺癌模型和皮下肿瘤模型观察CXCR2+ TANs在小鼠肺癌模型中的浸润情况。在肿瘤微环境中,中性粒细胞和单核细胞十分丰富,这些中性粒细胞表达CXCR2,并且比例显著增加。同时,CXCR2相关趋化因子在肺肿瘤组织中表达上调,表明CXCR2趋化作用参与中性粒细胞浸润。在为环境中免疫抑制因子TGF-β和Arg-1在肺癌中也同时上调。

结论:CXCR2+中性粒细胞增多造成免疫抑制微环境,有助于肿瘤细胞免疫逃逸。

       

5.选择性靶向CXCR2降低原位肺癌模型和皮下肿瘤模型中的肿瘤生长

接下来作者使用CXCR2抑制剂SB225002处理原位肺癌模型和皮下肿瘤模型。单独治疗导致两种模型的肿瘤生长明显减少,肿瘤重量和小肺部肿瘤结节也减少,有明显的肿瘤生长抑制。此外,血清生化分析和H&E染色表明,SB225002处理的小鼠体重和血清生化参数没有改变,无明显器官损伤,表明SB225002具有良好的抗肿瘤效果,安全性高。

结论:CXCR2抑制剂SB225002和可以安全的降低肿瘤的生长。

       

6.抑制CXCR2可减少肿瘤微环境中具有抑制表型浸润的中性粒细胞

接下来作者进一步作用机制,作者利用流式发现经SB225002处理后,中性粒细胞显著减少。表明SB225002阻断CXCL/ CXCR2可有效减少肿瘤微环境中性粒细胞的浸润。中性粒细胞通常分为抗肿瘤N1型分泌TNF-α杀死肿瘤细胞和N2型分泌TGF-β和Arg-1帮助免疫逃逸。作者发现在TANs中TGF-β水平远高于外周血中性粒细胞,同时TNF-α表达也较少。荷瘤小鼠外周血中性粒细胞中表达CXCR2远高于正常中性粒细胞,这可能导致肿瘤中性粒细胞趋化性增强。IHC结果表明,抑制CXCR2可以减少肿瘤微环境中中性粒细胞浸润,降低TGF-β和Arg-1的水平。利用原代肿瘤上清液处理小鼠骨髓中性粒细胞,流式结果表明中性粒细胞表面CXCR2的表达水平升高。随后作者通过Transwell实验验证了肿瘤上清液和CXCL2促进中性粒细胞的迁移,而SB225002可以抑制这种迁移。

结论:CXCL/ CXCR2轴介导具有免疫抑制表型的中性粒细胞向肿瘤微环境的募集并且可以被SB225002所抑制。

       

7.CXCR2的阻断通过促进CD8+T细胞活化增强抗肿瘤T细胞活性

作者通过SB225002处理后发现活化的CD8+T淋巴细胞明显升高,IFN-γ表达水平明显上调。为了研究中性粒细胞和T淋巴细胞之间的关系,从小鼠脾脏中提取T细胞并用抗CD3和抗CD28抗体刺激,然后与TS、中性粒细胞和TS处理的中性粒细胞(TANs)共培养。从小鼠骨髓中分离的中性粒细胞能够刺激T细胞增殖。然而,这些中性粒细胞在与TS共培养后,失去了刺激T细胞增殖的能力。

结论:浸润到肿瘤微环境中的中性粒细胞通过影响CD8+T淋巴细胞的功能来抑制抗肿瘤免疫反应。

 

       

8.SB225002联合顺铂治疗肺癌疗效观察

据报道,给予铂类药物后,CXCR2的表达增加。作者进一步将SB225002联合顺铂治疗原位肺癌模型和皮下肿瘤模型。联合治疗后小鼠出较少的结节,肿瘤生长也受到了抑制。SB225002联合顺铂对肺癌表现出协同抗肿瘤作用。作者将肿瘤细胞与顺铂共培养,发现CXCR2及其相关趋化因子的表达水平显著增加。联合用药明显抑制肿瘤细胞的增殖和抗凋亡。顺铂治疗后,肿瘤细胞中免疫抑制细胞因子PD-L1、IL-10和TGF-β的表达水平显著升高。流式分析表明,顺铂与对照组相比也能减少中性粒细胞的浸润,而TNF-α水平不变。联合用药后中性粒细胞分泌的TNF-α明显上调。之后作者又收集顺铂处理的肿瘤上清液与中性粒细胞共培养。TS和顺铂刺激后中性粒细胞Arg-1和TGF-β的表达水平上调。作者进一步给药SB225002,结果抑制这种上调表达,这表明CXCR2受体可能影响中性粒细胞的激活。

结论:顺铂刺激后CXCL/ CXCR2信号上调,增强了肿瘤微环境的免疫抑制,而CXCR2抑制剂可以降低肿瘤免疫抑制。

       

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