国自然思路 中药复方的研究思路

中药文化有着数千年的悠久历史,底蕴十分丰富。然而中药通常都为复方,导致难以从中找到单一的药物有效成分,因此基于中药的研究发现容易受到质疑。今天万事君介绍一篇发表在Nature旗下《Cell Death & Disease》(IF:6.3)上的文章—Gegen Qinlian Decoction Enhances the Effect of PD-1 Blockade in Colorectal Cancer with Microsatellite Stability by Remodelling the Gut Microbiota and the Tumor Microenvironment,这样的中药研究思路值得借鉴。

背景介绍

 

PD-1作为新型的免疫疗法,在杀伤像肝癌、肺癌等各种癌症时效果良好,而对结直肠癌却作用不大。目前,联合用药治疗被认为是克服这一局限的理想策略。葛根芩连汤(Gegen Qinlian Decoction)作为传统中药已有临床证明对结肠炎有良好的治疗效果,于是一拍即合,PD-1是否能结合中药葛根芩连汤来联合治疗结直肠癌,并进行潜在的抗肿瘤机制探究。

 

1. 整体实验

 

首先作者利用色谱分析对葛根芩连汤粉末中的6种主要活性成分:葛根中葛根素、大豆苷、黄连中小檗碱、黄芩中黄芩苷和汉黄芩苷、甘草中甘草苷进行定量鉴定。

 

 

接着研究人员通过中药数据库从葛根芩连汤中通过口服生物利用度和药物相似性筛选出126个潜在活性化合物,并分析其潜在的260个治疗靶点,绘制化合物-潜在靶点网络图。

 

紧接着进一步从OMIM、GAD和TTD等数据库中确定了150个结直肠癌的相关靶点构建了两个蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络:葛根芩连汤化合物的潜在靶点PPI网络和结直肠癌相关靶点的PPI网络。并从中发现79个可能参与结直肠癌进程的靶点。

 

 

接下来进行动物实验验证葛根芩连汤是否可以与免疫治疗药物联合应用治疗结直肠癌,实验结果显示:葛根芩连汤能增强抗PD -1免疫治疗效果,并能抑制体内结直肠癌的肿瘤生长,并通过收集小鼠粪便样本发现可能调控肠道微生物来起作用。

 

 

紧接着作者兵分三路进行机制的探究,第一路:研究PD-1免疫治疗对肠道菌群的影响是否与葛根芩连汤处理有关,结果发现,葛根芩连汤持续调节肠道菌群,增强PD-1抗体的抗肿瘤活性。

 

 

第二路从小鼠代谢组学进行探究,作者对同批小鼠的血浆进行代谢组分析显示,葛根芩连汤和抗PD-1联合治疗可引起血脂和代谢组的特异性改变。

 

 

最后对小鼠外周血淋巴细胞进行染色,采用流式细胞术、ELISA等,发现葛根芩连汤和PD-1联合治疗组外周血淋巴细胞中CD8+T细胞比例明显升高,有更高抗肿瘤水平IL-2和IFN-γ,说明葛根芩连汤与PD-1抗体联合治疗增强抗肿瘤免疫。

 

 

结论及借鉴

 

本文从肠道菌群研究、代谢组学分析以及常规免疫实验3个方面对葛根芩连汤和PD-1联合治疗结直肠癌进行潜在机制探究,发现葛根芩连汤联合PD-1抗体能有效抑制结直肠癌的生长。

 

我们发现中药复方研究时首先要进行药理学分析,得出某中药是在人体中通过多种靶点和途径发挥作用,其次从药理学、化合物潜在作用靶点、动物实验等多个角度来证明如葛根芩连汤+抗PD-1联合治疗结直肠癌具有显著效果。同时提醒我们肠道菌群是中药作用人体的重要靶点,并结合肿瘤微环境的变化来阐述相应的研究机制,思路上的创新值得我们学习借鉴。

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