揭示与造血和间充质干细胞衰老相关的表观遗传特征

2019年2月,来自澳大利亚阿德莱德医学院的研究人员在Aging and Disease上发表了题为 “Epigenetic Regulation of Bone Marrow Stem Cell Aging: Revealing Epigenetic Signatures associated with Hematopoietic and Mesenchymal Stem Cell Aging”的原创性论文,文章主要探讨了骨髓干细胞衰老的表观遗传学对造血以及干细胞衰老过程中的作用以及其作为一种治疗策略逆转衰老的潜在应用前景。

 

全基因组研究解析了终末分化体细胞中的表观遗传学调控,对于了解组蛋白或DNA标记在基因组不同区域中如何分布,具有指导意义。近年来,由于在识别和纯化干细胞的方法上取得了很大进展,因而在全基因组基础上已经有许多研究着眼于不同功能的干细胞,以了解这些表观遗传标记如何参与调控自我更新或浦西延续过程。然而,如何从稀有干细胞群体中获得足够的染色质和/或DNA的量,仍然阻碍着对这些干细胞群体进行基因组和DNA测序的研究。

 

迄今为止,很少有研究检查年轻和老年人中,成体干细胞的表观遗传修饰,以解析表观遗传标记的变化与衰老过程中干细胞数量和功能下降之间的关系。该概念主要基于表观遗传学在衰老过程中对造血干细胞干性维持和功能调控作用的研究。

表观遗传决定因素作为与衰老相关的致病因素,是一个很吸引人的领域,因为随着衰老过程的进展,干细胞干性维持和/或功能下降,而表观遗传学靶向治疗有望逆转或停止衰老过程。最近的研究试图绘制衰老过程中与成体干细胞相关的基因组图谱的表观遗传学变化。然而,鉴于这一领域仍处于初始阶段,研究人员将努力通过检查人体最易受影响的区域之一,也可能是迄今为止研究最多的区域之一,即骨髓及其相关的干细胞——造血干细胞(HSC)和间充质干细胞(MSC),来研究衰老干细胞的表观遗传特征。

在这篇综述中,研究人员探讨了表观遗传学作为促进成体干细胞老化的重要因素。研究将骨髓中的成体干细胞为重点,总结了表观遗传因素对成体干细胞衰老以及其对干细胞自我更新和分化影响的最新研究进展。通过最新的全基因组亚硫酸氢盐测序和染色质免疫沉淀方法,研究人员已经破译出一种骨髓中常见的成体干细胞的新模式,以及其与衰老过程中失调的表观遗传修饰酶之间的关系。研究人员首先简要讨论在酵母、果蝇和秀丽隐杆线虫(C. elegans)中的初步观察,这些观察取得了突破性的研究,确定了表观遗传变化与寿命和衰老有关的作用。

接着,重点讨论了成体干细胞,特别是骨髓中的成体干细胞的相关研究,这为衰老干细胞中DNA甲基转移酶、组蛋白脱乙酰基酶、乙酰基转移酶、甲基转移酶和脱甲基酶的失调提供了有力支持,以及它们相应的表观遗传修饰如何影响基因表达和衰老表型。考虑到表观遗传修饰的可逆性,研究人员设想可以使用表观遗传靶向疗法对老化干细胞进行重编程,从而转化为“年轻”干细胞的方法。

 

总而言之,这些结果表明表观遗传修饰在衰老过程中的复杂变化至关重要。由于表观遗传学改变可以逆转,因而有望通过表观遗传学修饰将衰老干细胞重编程为“年轻”的功能性干细胞。

年龄相关表观遗传学变化

     HSC / MSC老化过程中年龄相关表观遗传学变化

         HSC/MSC干性基因和分化基因的染色质结构

                   

参考文献:

Cakouros Dimitrios,Gronthos Stan,Epigenetic Regulation of Bone Marrow Stem Cell Aging: Revealing Epigenetic Signatures associated with Hematopoietic and Mesenchymal Stem Cell Aging.[J] .Aging Dis, 2019, 10: 174-189

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