羟基脲对PD患者诱导多能干细胞(iPSC)中的疾病相关表型的促进作用

2019年10月,来自澳门大学,中国科学院健康研究所,中山大学附属医院等研究员在Aging and Disease上发表了题为“Hydroxyurea Facilitates Manifestation of Disease Relevant Phenotypes in Patients-Derived IPSCs-Based Modeling of Late-Onset Parkinson’s Disease”的原创性论文,文章主要基于迟发性帕金森氏病模型,评价了羟基脲对患者诱导多能干细胞(IPSC)中的疾病相关表型的促进作用。

在研究帕金森病的时候,科学家需要使用诱导多能干细胞(iPSCs)定向分化的多巴胺能神经元作为研究模型。但是在重编程作用下,这些分化的细胞可能会被重置为未分化状态。因此,如何稳定有效地诱导iPSCs分化的多巴胺能神经元的表现出疾病表型,从而模拟迟发性帕金森病(PD)成为了当前迫切挑战。之前的研究中,小分子羟基脲(HU)作为DNA复制抑制剂可以用来诱导体细胞老化的表型。最近课题组人员研究发现,可以应用小分子羟基脲(HU)诱发与疾病相关的表型的来建立基于iPSC的PD模型。

 

该课题组建立了两个散发性PD患者的两个iPS细胞系。患者-iPSCs衍生的多巴胺能神经元在培养6周后都未显示出PD相关表型。羟基脲(HU)处理显著诱导了患者-iPSCs衍生的多巴胺能神经元的ER应激,同时羟基脲(HU)处理也可显著减少神经突向外生长,降低p-AKT及其下游靶标(p-4EBP1和p-ULK1)的表达,并增加了患者体iPSCs诱导的多巴胺能神经元内裂解Caspase 3的表达水平。

 

总之,这些结果表明,使用羟基脲诱导PD-iPSCs模型中疾病相关的表型,或可以作为便捷可靠方法,为研究疾病机理和测试药物作用提供便利。

图1.羟基脲(HU)在成纤维细胞中诱导衰老相关特征。

 

图2. UC-12-iPSC的多巴胺能分化

 

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Kunlin Jin, M.D., Ph.D.

Editor-in-Chief

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