激酶和阳离子氯化物共转运蛋白作为神经系统疾病的治疗靶标

2019年6月,来自哈尔滨医科大学以及匹兹堡大学等的研究人员在Aging and Disease上发表了题为 “The WNK-SPAK/OSR1 Kinases and the Cation-Chloride Cotransporters as Therapeutic Targets for Neurological Diseases”的原创性论文,文章主要总结了关于WNK-SPAK / OSR1-CCC信号通路在神经系统疾病中的作用。

 

 

维持细胞内离子稳态对于所有细胞的生理功能至关重要。电子中性转运蛋白家族,CCC SLC12A家族(阳离子-氯化物共转运蛋白)及其上游调节丝氨酸-苏氨酸激酶,WNK(不含赖氨酸的激酶(K),SPAK(与Ste20相关的脯氨酸-丙氨酸富集激酶)以及OSR1(氧化应激反应激酶1)在调节细胞内Na +,K +和Cl–稳态以及细胞体积稳态中起着不可或缺的作用。CCC系列由Na +,K +耦合的Cl–内向转运蛋白(NCC,NKCC1和NKCC2)和K +耦合的Cl–外向转运蛋白(KCC1-4)组成。细胞内Cl–水平低时被磷酸化(激活),随后磷酸化相关的下游激酶SPAK和/或OSR1。活化的SPAK和/或OSR1依次通过蛋白质磷酸化刺激NCC,NKCC1,NKCC2,但通过相互调节机制抑制KCC(磷酸化)。这些离子共转运蛋白的反向调控是由相同的激酶磷酸酶信号传导途径驱动的,以协调细胞的Cl–流出和细胞内流,以维持Cl–稳态并避免不必要的ATP消耗。通常,NKCC1,NKCC2和NCC介导Na +,K +和Cl-流入,而KCC1-4介导K +和Cl-流出。最新研究表明,WNK-SPAK / OSR1-CCC途径参与了神经系统疾病,例如缺血性中风和神经病。

 

为此,研究团队总结了有关WNK-SPAK / OSR1-CCC信号通路在神经系统疾病中新兴作用的最新信息。阳离子-氯化物共转运蛋白(CCC),包括Na +偶联的Cl–内向转运蛋白(NCC,NKCC1和NKCC2),K +偶联的Cl–外向转运蛋白(KCC),以及可能的多胺转运蛋白(CCC9)和CCC相互作用蛋白(CIP1)。几十年来,CCC已成为几种常用的利尿药的靶标,包括氢氯噻嗪,呋塞米和布美他尼。NCC和NKCC2的基因突变会导致先天性肾小管疾病,并导致肾盐丢失性低血压,继发性高肾素血症和低钾代谢性碱中毒。最新研究表明,CCC及其调节性WNK(不含赖氨酸的激酶)和SPAK(与Ste20相关的脯氨酸富含丙氨酸的激酶)/ OSR1(氧化应激应答激酶-1)对于调节细胞体积至关重要并维持神经系统的离子稳态,尤其是WNKSPAK-NKCC1信号通路在缺血性脑损伤和出血性脑积水后脑脊液过度分泌中的作用。此外,破坏Cl-外向转运蛋白KCC2对突触抑制有影响,突触抑制可能与疼痛,癫痫发作以及某些神经精神疾病有关。干扰KCC3会导致周围神经系统神经病变以及轴突和神经纤维肿胀和精神病。

 

总而言之,WNK-SPAK / OSR1-CCCs复合物,或可以成为多种神经系统疾病的治疗靶标。

参考文献引用:Huang H, Song S, Banerjee S, et al: The WNK-SPAK/OSR1 Kinases and the Cation-Chloride Cotransporters as Therapeutic Targets for Neurological Diseases. Aging Dis 10: 626-636, 2019.

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