如何使用REMR模型建立疫苗的有效性随注射时间的剂量-反应关系?

疫苗的有效性是备受关注的问题。当前的网络上对疫苗有效性的报告大多都是一次注射后的有效性和全剂量注射后的有效性,例如某疫苗的有效性是90%。但实际上疫苗的有效性跟注射后的时间有直接的联系,通常来说注射后疫苗的有效性会随着时间推移逐步下降。这也是很多经典疫苗(如狂犬疫苗)在一年或几年之后需要补一针加强剂量(Boost dose)的原因。因此,建立注射后时间与疫苗的有效性之间的剂量-反应关系是一种反映疫苗有效性的可靠途径。

那么如何建立这种剂量-反应关系?基于循证医学理念我们知道,根据单个研究的数据通常无法获得全面、客观的结论,因此建立这种稳定的剂量-反应关系首先需要综合多项研究的数据。当然这个条件已经具备,近几个月已经有大量相关研究发表,提供了非常充足的数据。因而现在主要的问题就在于如何建立这种综合多项研究的剂量-反应关系模型。答案是REMR方法学组开发的REMR模型,当前唯一的解决方案(原因下文会提及)。

我们以狂犬疫苗为例,展示如何使用REMR模型建立疫苗注射时间与疫苗有效性的剂量-反应关系。首先我们需要确定有效性指标及暴露因素。疫苗的有效性的指标比较多,比如保护率、抗体滴度、T细胞浓度(不是我的专业,如果有不妥,敬请指正)等。方便起见,我们使用保护率和抗体滴度两种指标作为有效性结局指标。而暴露因素为疫苗注射后的时间。研究对象则是注射过狂犬疫苗的人。这类研究可视为队列研究。根据这些信息建立合理的检索策略,检索、筛选文献,获得所有关于狂犬疫苗注射的随访研究,同时提取不同时间点下的保护率、抗体滴度,及其标准误(此处略)。首先对于保护率,提取数据并整理为如下格式:

其中第一列“study_id”为研究的id,第二列”labday”为不同的注射后的随访时间点(即本研究的剂量),第三列“positive”是对应随访时间点成功获得免疫的人数,第四列“npatients”是对应时间点随访的总人数,第五列“prop”是保护率即第三列的“positive”除以第四列的“npatients”,第六列则是“prop”的标准误,第七列为指示变量,指示每个研究内,不同的剂量分层(具体操作”help remr”)。请注意此处的保护率在数值上属于极端值,注射的当时是0,而注射之后是1或者接近于1,因此常规的方法无法很好的处理这类数据。我们可使用Freeman-Tukey双余弦转换用以提高其统计性能,代码为:

gen t = asin(sqrt(positive/(npatients + 1))) + asin(sqrt((positive + 1)/(npatients + 1)))gen se_t = sqrt(1/(npatients + 0.5))

此处“t”即为双余弦转换后的保护率,而”se_t”是“t”的标准误。在准备好效应量和其标准误之后,我们检查下“dose”变量是否需要中心化。如前文所述,此处的dose是labday,从上面的表格中我们可知,所有的剂量均从0开始,reference完全一致,因此无需中心化。接下来可以直接使用REMR建立注射后时间与余弦转换后的保护率之间的剂量-反应关系了:

remr t se_t labday, id(id) cat(cat) knots(5 25 50 75) table bplot

有一点需要注意,即在使用限制性立方样条函数拟合非线性关系的时候,大家常用的3个节点不够用,无法拟合下图中的曲线。因此需要增加节点个数,同时调整节点的位置,才能准确的拟合出这种特殊的非线性关系。我们使用的5,25,50,75是经过上百次调整后得到的能是拟合达到最佳状态的节点。因此各位在拟合自己的数据时,也要注意拟合的效果。下图为保护率与随访时间的剂量-反应关系图。

我们再看看抗体滴度与随访时间的剂量-反应关系。同样,按照标准方式提取数据,然后整理成如下格式。需要注意的是,对于抗体滴度,原文中一般给出的是标准差(standard deviation),而非我们需要的标准误(standard error),因此需要先根据标准差计算标准误,计算方法我已在我们的书里面给出(Xu C., Doi S.A.R. (2020) Dose-Response Meta-Analysis. In: Meta-Analysis. Statistics for Biology and Health. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-15-5032-4_13),此处不再赘述。数据格式如下:

此处“gmt”为抗体滴度,”se”为其标准误。首先检查效应量gmt,这类数据肉眼能确定不服从正态分布,因此仍然需要进行转换,最简单的转换方法是对数转换。同时有些gmt为0甚至缺失,为了使模型正确运行而不影响模型拟合,我们将gmt为0的单元格直接重新赋值为0.01:

replace gmt = 0.01 if gmt == 0gen lci = gmt - 1.96*segen uci = gmt + 1.96*segen loggmt = log(gmt)gen se_loggmt = (log(uci)-log(lci))/3.92 

继续检查dose,看每篇研究的参照剂量是否同质。此处的dose仍然是随访时间labday,每篇研究均从第0天开始,参照剂量完全一致,无需中心化。接下来可直接使用REMR模型拟合对数转换后的抗体滴度与随访时间之间的剂量-反应关系了:

remr loggmt se_loggmt labday, id(id) cat(cat) knots(5 25 50 75) table bplot

结果如下图所示。根据下图,我们可知REMR是当前唯一可用作建立疫苗有效性-随访时间之间的剂量-反应关系的模型——因为另一个模型GLST强制要求起点从坐标轴原点(0, 0)开始,很显然很多情况下这是不可能的,特别是当这些结局指标的值不为零的时候(如,身高,BMI,等不可能为零)。

同时我们还可以使用REMR的“if”功能进行亚组分析,比较不同疫苗生产厂家,不同类型的疫苗(RNA疫苗,灭活疫苗等)的效果随着时间推移的差异。下图为肌肉肌肉注射、皮下注射随着时间推移不同疫苗有效性的差异,哪种疫苗更好一目了然。

更详细的示例,请阅读原文。关于REMR程序的介绍,敬请参阅REMR:稳健方差Meta回归用于剂量反应证据合并方法的Stata程序模块;关于REMR模型的介绍,敬请参阅:剂量-反应Meta分析:REMR与GLST(上),剂量-反应Meta分析(下):示例及操作(附代码)。

参考文献

Xu C., Doi S.A.R. (2020) Dose-Response Meta-Analysis. In: Meta-Analysis. Statistics for Biology and Health. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-15-5032-4_13

Xu C, Doi SAR. The robust error meta-regression method for dose-response meta-analysis. International journal of evidence-based healthcare. 2018, 16:138-144.

Xu C, Thabane L, Liu TZ, et al. Flexible piecewise linear model for investigating dose-response relationship in meta-analysis: methodology, examples, and comparison. Journal of Evidence-Based Medicine. 2019, 12(1): 63-68.

Xu C, Liu Y, Jia PL, et al. The methodological quality of dose-response meta-analyses needed substantial improvement: A cross-sectional survey and proposed recommendations. Journal of Clinical Epidemiology 2019, 107: 1-11.

Xu C, Liu TZ, Jia PL, et al. Improving the quality of reporting of systematic reviews of dose-response meta-analyses: a cross-sectional survey. BMC Med Res Methodol. 2018, 18(1):157.

Xu C, Cheng LL, et al. Protocol registration or development may benefit the design, conduct and reporting of dose-response meta-analysis: empirical evidence from a literature survey. BMC Med Res Methodol. 2019 Apr 11;19(1):78.

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