零事件之争:nothing or anything?

在证据合并实践中,处理双臂零事件研究一直是一个重要而且复杂的问题。也因为其重要性和复杂性,引起了整个领域的统计学家们的广泛讨论。零事件出现的机制较为简单,在不考虑人为因素下,通常是由于研究样本量不够,或者事件发生率低,或者干预时间短,导致在研究结束的时候没观察到预期的事件。在考虑人为因素下,可以归因于利益相关人员的”图片误用”了:相关研究表明,对于药物安全性结局,研究中报告的安全性事件数通常是比真实情况低。原因也直接,利益相关者担心报告真实的不良事件对涉及的药物不利。
当然,零事件出现的原因目前不是我们关注的重点,也不是我们能左右的。如何在现有的情况下,通过使用合理的统计模型去处理零事件研究,才让我们更感兴趣。因此,我们暂且做个强假设,即零事件的出现没有人为因素干扰。这也是当前相关研究的前提。零事件分为单臂零事件和双臂零事件,单臂零事件的处理方法已非常成熟,因此本研究针对的是双臂零事件。后文如无特殊标记,出现的“零事件”描述均为双臂零事件。
对于双臂零事件研究,在使用相对效应OR或RR作为效应量时,通常的做法是直接进行剔除。Cochrane手册对此的解释是,双臂零事件研究分子分母都是零,导致OR和RR无法定义,同时其渐近方差趋于无穷大也无法定义,因而既不能提供效应“大小”,也不能提供“方向”信息,从而可以被人为是“无信息”。与此同时,条件似然理论也支持这一观点,双臂零事件研究贡献的条件似然是零。因此,“双臂零事件无信息论”被广泛的应用,当然大部分系统评价作者并未意识到这一点。
但真相并非止于此。首先,经典的合并方法是基于倒方差法,也即用倒方差作为权重。那么如果我们不用倒方差作为权重呢?例如,样本加权,此时OR和RR可由RD 计算过来,RD此时能被定义为0,因此OR和RR均为1。这个时候,效应的大小可以被定义了,权重也可以被定义了,它还是无信息吗?其次,条件似然理论是众多似然理论之一,不能代表所有,例如它就不能代表边际似然理论。基于边际似然理论,双臂零事件研究贡献的边际似然就不是零。最直观的例子是,利用广义线性混合模型,比较剔除双臂零事件和纳入双臂零事件的结果:结果肯定是不一样的。当然此时如果使用基于条件似然理论的分层条件logistic回归/Possion回归,结果肯定是一样的。
在这种前提下,两个派系就形成了:“双臂零事件无信息论”派系和“双臂零事件有信息论”派系。当然,无论哪种派系,最终的争论将集中在条件似然还是边际似然。而基于two-stage的方法的争议,已经毫无意义,正如我们给出的反驳,换一种加权方式即可。更普适一些,双臂零事件是否有信息,实际上取决于所使用的方法和假设。但这并不足以解决我们的疑惑,到底是纳入双臂零事件还是排除双臂零事件?
为了回答这个问题,我们可以进一步比较纳入双臂零事件和剔除双臂零事件后结果的可靠程度。这里主要有两项重要的研究。第一项是Cheng等在2016年进行的模拟研究,他们使用连续性校正法,对双臂零事件研究进行强行校正,使其可以被合并。他们比较了在相同情境下排除双臂零事件和利用连续性校正法纳入双臂零事件后的统计性能,结果发现,当干预不存在效应时,即OR=1,纳入双臂零事件研究更合理(更小的偏差、均方标准误、及正常的区间覆盖率);然而当干预存在效应时,即OR>1或OR<1,排除双臂零研究更合理。第二项研究是Xu等在2019年进行的模拟研究。该研究使用的是广义线性混合模型法处理双臂零事件,因为使用连续性校正法进行比较并不合理:该方法会带入额外的样本,最终使均方标准误差降低,从而影响统计性能。最合理的比较是,不带入任何额外的信息,只比较无双臂零事件和有双臂零事件时的净改变。最终Xu等发现,纳入和排除双臂零事件研究在统计性能上几乎一致。
问题又回到了原点,到底纳入好还是排除好?双方仍然无法以强有力的证据说服对方。但有一点可以肯定,即双臂零事件研究并不一定无信息!并且排除双臂零事件研究对结果和结论是有影响的,甚至会改变结论。基于这个情况,为何要排除双臂零事件呢?
参考文献:
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