重新定义零事件Meta分析:新框架下的处理流程及推荐意见

“在证据合并实践中,研究人员经常遇到这样一个棘手的问题,即如何处理零事件研究。不恰当的处理不仅会误导临床实践,同时也会造成极大的研究浪费。本研究提出一种含零事件Meta分析的分类框架,并针对每一个类别给出相应的合并方法,配合5条零事件处理的基本流程、4条零事件处理方法的基本原则,用以指导研究人员更合理的处理零事件研究。

 

写在前面

大约一年前,一位审稿人在给我们一篇稿件的审稿意见里写道(翻译版):“这个年轻人让我想到了年轻时候的自己,我为这个年轻人感到高兴,我知道这个年轻人一定会为这个领域做出独有的贡献,与此同时,我得对他进行一些善意的“敲打”,因为他目前还不够好,还需要进一步的成长。”
至今感激不尽~!一年后的今天,这位年轻人献上他的答卷: 
A proposed framework to guide evidence synthesis practice for meta-analysis with zero-events studies.

研究背景   

在证据合并实践中,研究人员经常遇到这样一个棘手的问题,即如何处理零事件研究。零事件经常出现在样本量小、事件发生率低、随访时间短的临床研究中,特别是安全性评价的研究。Kuss等对500个随机抽取的Cochrane系统评价进行调查发现,在这些系统评价中,约有30-34.4%的Meta分析出现过零事件研究。而这些零事件使得单个研究及Meta分析的统计推断面临极大挑战。

OR, RR, RD是分类结局中常用的效应量衡量指标。OR和RR为相对效应,而RD为绝对效应。在出现零事件的情况下,OR和RR是无法定义的,因为它们的计算公式的分子为零;RD并不存在这种情况,得益于它是两组率的差值。但是无论是OR, RR,还是RD,在出现零事件的情况下都面临一个问题:它们的方差按照经典Delta法是无法估算的。随着方法学的进步,统计学家们已经解决了零事件下RD的方差估算问题,但OR和RR及其方差在零事件下的估算仍然没有得到很好的解决。

为了解决这个问题,统计学家们将零事件研究分为两类:单臂零事件研究和双臂零事件研究。基于这个分类,统计学家们尝试着开发可以处理零事件研究的方法。例如,用于处理单臂零事件研究的MH法、连续性校正法、Peto’s OR法。当前多数证据合并方法指南也是基于这种分类对如何处理零事件研究进行相关推荐。例如在Cochrane官方指南推荐使用Peto’s OR及MH法处理Meta分析中的单臂零事件研究;但对于双臂零事件研究,许多软件自动将其进行了剔除处理(如RevMan)。这种处理是因为早期一些统计学家认为零事件研究不存在任何信息。但无论从临床角度还是统计学角度,剔除双臂零事件研究是极不合理的做法:首先,零事件研究也是一种重要的证据来源,直接进行剔除有悖循证医学的基本原则;其次,零事件研究未必不存在信息,这取决于使用的方法及假设。我们也通过实证及模拟研究证实了剔除零事件研究会对统计推断造成一定程度影响。

我们意识到此前对零事件研究的分类是针对单个研究而言的,是用于指导单个研究零事件的处理。那么这种分类在Meta分析中可能并不适用:Meta分析面对的是多个研究,会同时包含单臂零事件和双臂零事件。因此情况远比处理单个研究复杂。这体现在:能处理单臂零事件研究的方法,不一定能用于处理双臂零事件;同理,能处理双臂零事件的方法,不一定能用于处理单臂零事件(如下文中提到的GLMM,无法处理MA-CSZ的情况)。因此不恰当的分类可能会引起不恰当的推荐意见,导致零事件研究不恰当的处理,最终可能误导临床决策。

为了从根源上解决零事件研究处理中存在的问题,本研究提出一种全新的理论框架,对存在零事件研究的Meta分析进行分类,并在此框架的基础上开发了Meta分析中零事件问题的处理流程图。本研究将为Meta分析中零事件问题的处理提供底层解决方案,同时也为零事件研究Meta分析方法学指南提供了核心逻辑。

 

基本原理    

为了更清楚的阐释新的框架,我们先以经典对单个研究中零事件的分类方法进行展开。由上文可知,经典方法将零事件研究分为单臂零事件研究和双臂零事件研究。单臂零事件研究强调单个组别发生例数为零;同理双臂零事件研究强调两组发生例数均为零。因此,这个经典分类方法是按照某组、两组的发生例数是否为零为基础的。如下表(注:该表在审稿人的建议下已从文中删除)。

新分类方法借鉴这一原理,从Meta分析水平对单个存在零事件研究的Meta分析进行分类,并作为第一个维度。这个维度可以将单个Meta分析分为两类:1)试验组、对照组总发生例数不为零的Meta分析;2)试验组和(或)对照组总发生例数为零的Meta分析。其中第二类包括:试验组总发生例数为零的Meta分析、对照组总发生例数为零的Meta分析、两组总发生例数均为零的Meta分析—-这要求每篇纳入的研究均存在零事件。基于此,我们可以将第二大类Meta分析命名为“全部零事件研究的Meta分析”, Completely zero-events-studies meta-analysis (CZMA)。同理,第一大类Meta分析命名为“非全部零事件研究的Meta分析”,Non-completely zero-events-studies meta-analysis (NCZMA)。当然,第一大类也允许所有纳入研究为零事件研究,只是并无强制要求。

 但这一个维度是远远不够的,因为对于这两大类Meta分析,其中包含的研究仍然可以是单臂零事件研究和(或)双臂零事件研究,而我们已经提及单臂和双臂零事件研究的处理方法各不相同,因此我们需要第二个维度进一步对Meta分析进行区分:1)仅包含单臂零事件研究的Meta分析;2)仅包含双臂零事件研究的Meta分析;3)同时包含单臂零事件研究和双臂零事件研究的Meta分析。

 结合以上两个维度,我们不难将存在零事件研究的Meta分析分为以下6类(2*3=6):

1)    MA-SZ:所包含的零事件研究仅为单臂零事件的Meta分析,同时试验组、对照组总发生例数均不为零;

2)    MA-MZ: 所包含的零事件研究同时存在单臂零事件研究和双臂零事件研究的Meta分析,同时试验组、对照组总发生例数均不为零;

3)    MA-DZ: 所包含的零事件研究仅为双臂零事件的Meta分析,同时试验组、对照组总发生例数均不为零;

4)    MA-CSZ:所有研究均为单臂零事件的Meta分析,且发生试验组或对照组其中一组总发生例数为零

5)    MA-CMZ:所有研究均为零事件研究,同时单臂和双臂混合存在,发生试验组或对照组其中一组总发生例数为零;

6)    MA-CDZ:仅包含双臂零事件研究的Meta分析,试验组和对照组总发生例数均为零。

(图为下图的部分截取,目的是让大家看的更清楚)

上述分类中,MA表示Meta分析,S表示Single, 即单臂;D表示Double,即双臂;M为Mixture, 为混合了单臂和双臂;Z为zero,即零事件。C这里即为前文中的Completely。后面三类Meta分析的命名中均包含了C,这意味着后面三类均属于“完全零事件研究Meta分析”。同样,前三类Meta分析均未包含C,因此前面三类均属于“非完全零事件研究Meta分析”。下图更为清晰的展示了这6类Meta分析的结构:

分类理由   

新分类方法是基于当前处理零事件研究的方法的适用范围而开发的。众所周知,当前Meta分析中处理零事件研究的方法可分为两类:基于two-stage框架的方法(也即标准方法)、基于one-stage框架的方法。前者包括但不限于连续性校正法、Peto‘s OR法、MH法、逆正弦差值等;值得注意的是,这些方法是用于单个研究的效应量及其方差的估算方法,而非Meta分析方法。One-stage框架下的方法包括广义线性混合模型(GLMM),广义估计方程(GEE),贝塔-二项分布模型(BB),样本叠加法(SS),分层确切条件回归(SECR)等。Two-stage框架下的方法通常在处理单臂零事件研究中有极大的优势,而one-stage则对双臂零事件研究的处理有其独特优势。但one-stage下的方法无法处理全部零事件研究Meta分析,也即一组或两组的总事件例数为零的Meta分析,因此我们需要使用第一个维度对Meta分析进行分类。

同样,Two-stage框架下的方法多数无法有效处理双臂零事件的研究。例如Peto’s OR仅对单臂零事件研究有效,而对双臂零事件研究无效。所以我们需要第二个维度对Meta分析进行分类,用于更好、更细致的呈现Two-stage方法的适用性。

 

大数据实证 

为了验证上述分类框架的合理性,我们使用自2003年至2018年发表的6781篇Cochrane系统评价中包含的二分类Meta分析数据对其进行验证。这6781篇系统评价中,共有61090个二分类Meta分析,其中21288包含了零事件研究,占比34.85%,与Kuss等人的发现几乎一致。通过对这21288个Meta分析进行分类,我们发现其恰好被完整的分配到了这6类Meta分析中:MA-SZ占绝大多数(90.70%), 其次为MA-CSZ,占6.21%,其后分别为MA-MZ(1.39%),MA-DZ(0.69%),MA-CMZ (0.51%)MA-CDZ (0.51%)详见下图。该实证数据恰如其分的验证了本研究提出的分类框架的合理性。

如何使用该框架指导实践?

本框架的开发目的是为了更好的指导循证实践。实际上,由前面的6个分类我们知道,其零事件问题的处理难度是逐渐增大的,即MA-SZ的处理是最简单的,几乎所有能处理零事件的方法均适用;而MA-CDZ的处理是最复杂的,仅有少数方法适用。为此,我们进一步开发了零事件问题处理流程图:针对不同类型的零事件Meta分析列出了适用的零事件处理方法。如下图。

如图所示,不同类型的零事件Meta分析适用于不同的处理方法。例如,Peto’ OR仅适用于MA-SZ以及MA-CSZ,而不适用于其他类型的Meta分析。又如,GLMM适用于MA-SZMA-MZMA-DZ而不适用于MA-CSZMA-CMZ以及MA-CDZ。

基于此,针对统计学家和方法学家:在今后的数值模拟中,可根据不同类别的零事件Meta分析所适用的方法进行模拟比较,由此可以获得该类别下方法学的优先级;同时可根据该分类框架开发新的统计方法,并及时添加到该流程图中。而针对系统评价作者:在今后的Meta分析中,可根据该流程图中针对每个类别的零事件Meta分析列出的方法,选择合适的方法用于处理零事件的问题。为更清晰的指导系统评价作者规范的处理零事件问题,我们提供了如下5条基本流程:

框1.零事件Meta分析处理基本流程(翻译版)

 我们使用Liu等人发表的一篇降糖药物的安全性系统评价的数据作为示例,演示如何按照以上流程进行Meta分析。该系统评价比较了多种降糖药物的全因死亡风险,我们选择其中一类药物的Meta分析:维达列汀。对照组为空白对照、生活习惯干预等。该Meta分析纳入了26篇随机对照试验。值得注意的是,本示例仅作演示,其结果并不代表任何有效证据,请勿用于临床实践。

  • 步骤一:首先查看数据,我们发现该Meta分析包括13篇双臂零事件研究、6篇单臂零事件研究,且试验组和对照组总发生例数均不为零。因此,属于零事件Meta分析。
  • 步骤二:根据分类框架,可确定其属于MA-MZ。
  • 步骤三:查看流程图,在MA-MZ类别下,至少存在9种适用的零事件处理方法。
  • 步骤四:我们选用MH RD作为主要分析方法,这是由于考虑到MH RD无需任何先验信息或事后校正(如连续性校正)即可处理零事件问题。同时我们使用固定效应模型进行合并数据,用以增加统计效能,更敏感的“捕获”不良反应的信
  • 步骤五:进一步选用Sweeting的经验校正法作为第一个敏感性分析;同时选用随机截距广义线性混合模型(基线风险随机,干预效应固定)作为第二个敏感性分析。

Meta分析使用MetaXL软件(5.3版本)及R软件(3.5.1)完成。结果如下图,显示维达列汀不增加全因死亡率的风险(MH RD=-0.001; 95%CI: -0.004, 0.002, p=0.43)。同时两个敏感性分析结果与主要分析结果保持一致,RD均为0.00(结果未展示)。根据这个示例,我们可以进一步探讨剔除双臂零事件研究对结果的影响:在剔除13篇双臂零事件研究后,再次使用MH RD进行合并,得到的MH RD为-0.001 (95%CI: -0.005, 0.002, p=0.36)。不难看出,剔除了双臂零事件研究后,p值更接近于0,在这个示例下,合并双臂零事件将使得p值更远离0,结果更偏向于阴性。这是因为双臂零事件研究的RD为0,将整体效应推向0的那一侧,使得p值更大。

讨论

讨论部分敬请浏览JCE期刊官网(https://www.jclinepi.com/)获取原文(通常在2-5天后online)。讨论部分包括对固定、随机效应的选择问题的探讨;效应量OR/RR/RD的选择问题的思考;如何使用该框架提前制定统计分析计划;以及4条具体零事件处理方法的原则。原文继续开放获取权限,可免费下载。开放获取权限的费用由卡塔尔国家图书馆资助。

 

写在最后

该研究为团队零事件系列最具创新性、代表性、重要性的成果之一,由我们与统计学家Lin LF教授、方法学家Sunita教授和Liliane教授共同完成,三位教授为这个领域的前沿方法做了诸多重要工作及探索。Lin LF教授在零事件处理、发表偏倚检测、多臂比较的证据合并方法、预测区间方面做了系列重要工作,同时也是几个R程序包的作者。Sunita教授和Liliane教授则在安全性系统评价的报告方面做了重要工作,并主导了PRISMA-harm量表的开发该框架初始想法形成于2018年4月,在与几位统计专业的朋友讨论后,根据经验设想出包括四种分类的最初版本,此时还未意识到这个框架的意义。随着我们对零事件问题的思考越发深入,意识到这个框架对解决零事件问题具有很大潜力,在三位教授的指导和帮助下,我们进行了严格的理论推导以及大数据的实证,并于2020年10月份完成了最终版本本系列研究得到了诸多前辈、老师、朋友的指导和鼓励,让我们感受到了许多的善意和包容、以及他们对科学的严谨态度。谨以此研究对这些指导我们、支持我们、鼓励我们的前辈、老师、朋友致以最真诚的感谢!

meta分析

零事件之争:nothing or anything?

2021-10-14 15:41:04

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模板:剂量-反应方法学部分描述

2021-10-14 15:41:38

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