Hanna K. A. Mikkola教授一半的文章发表在高分期刊上

近些年,随着干细胞研究的兴起,该领域已经造就了很多优秀的科学家。笔者最敬佩的还是来自于加州大学洛杉矶分校的Hanna K. A. Mikkola教授,她是一位非常年轻的科学家,然而在干细胞科学研究方面,她却有多项重大研究成果。
 
据统计,Hanna K. A. Mikkola教授目前一共发表了50SCI论文。虽然论文数量不多,但是接近一半的文章发表在10分以上的期刊上,接近六分之一的文章发表在CNS主刊上,论文质量可谓相当高。

在前期的研究中,她最主要的贡献在于首次发现干细胞的慢病毒转染方法,基于这种技术上的突破,她发现转录因子SCL/tal1对于造血干细胞的发育和维持至关重要,针对于此靶点,她开发了多种治疗白血病的药物。
20191127日,Hanna K. A. Mikkola教授又在Nature杂志上发表题为MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment的研究型论文,该文找到了维持造血干细胞自我更新与移植的关键因子MLLT3,并解释了其中的机制,获得广泛关注。今天我们一起来看看。

Hanna K. A. Mikkola教授(左)与Vincenzo Calvanese博士(右,本文一作),图源网络
研究背景:造血干细胞移植是通过清除受者体内的肿瘤或异常细胞,将自体或异体造血干细胞移植给受者,使受者重建正常造血及免疫系统。这种治疗方式广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗,并获得了较好的疗效。由于造血干细胞的数量不够或者难以找到合适的捐献者使成千上万的患者无法得到治疗。为了增加造血干细胞的数量,研究者必须找到人类血液干细胞自我更新的开关,实现造血干细胞的体外自我更新。
 
研究结果:作者检测了体内具有高度自我更新的干细胞和体外培养的干细胞基因转录水平。从12种与细胞自我更新相关的核调控因子中筛选出MLLT3

在以往的研究中MLLT3属于组蛋白甲基转移酶家族成员,其通过识别组蛋白H3K9乙酰化修饰募集组蛋白甲基转移酶DOT1L共同催化H3K79甲基化。 MLLT3还可以通过YEATS结构域激活转录起始位点,从而参与调节细胞的增殖、分化和凋亡。
 
为了证明MLLT3在造血干细胞中的作用,作者使用shRNA在干细胞增殖培养系统OP9M2细胞系中敲低MLLT3,结果显示缺少MLLT3的干细胞过早出现死亡。并且将它移植到免疫缺陷鼠中也无法再造出新的干细胞。这表明MLLT3是造血干细胞中重要的调控因子。

那么MLLT3在造血干细胞中到底发挥什么作用呢?作者使用慢病毒体系在体外细胞系中过表达MLLT3。结果发现MLLT3的过表达可以明显促进干细胞的增殖。而将MLLT3过表达的细胞移植到免疫缺陷小鼠体内同样可以得到大量再造的干细胞。以上结果说明MLLT3可以促进造血干细胞的自我更新和移植能力。

接下来作者开始探究MLLT3调节人造血干细胞的机制。染色质免疫共沉淀技术发现MLLT3可以与1579个位点结合,其中大多数集中在活化的转录起始位点及其下游5kb以内的区域。

并且表观遗传标记结果得到MLLT3主要是通过H3K79me2RNA聚合酶II调控造血干细胞中目的基因的表达。

既然在造血干细胞中MLLT3可以调控基因的转录表达,那么它对于哪些基因有影响以及如何调控这些基因表达?从RNA测序结果可以看出MLLT3上调了与转录、翻译、糖酵解相关基因的表达,抑制了 免疫应答和细胞凋亡相关基因。

进一步的实验找到了MLLT3影响基因表达的机制,当造血干细胞增殖时MLLT3 DOT1L共同作用促进调控部位H3K79me2的沉积,激活基因的转录表达。

最后作者验证了MLLT3对脐带血造血干细胞的更新与移植的影响。实验结果可以看出随着MLLT3过表达含量的增加,细胞重建能力明显增强。

总结这篇文章,该研究指出MLLT3在人造血干细胞增殖和移植中的作用,为临床人造血干细胞的研究提供了重要依据。通过提高MLLT3的表达水平可以得到大量的人造血干细胞,为恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤等疾病的治疗提供新的方式。作者表示后期还将继续深入研究影响MLLT3基因的开关以便其能在临床条件下安全使用。
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