细胞信号通路图解介绍之翻译控制通路

(1)Translational Control: Overview:新蛋白的合成是一个受到严密调控的过程,因此,允许转录后对各种刺激作出快速的响应。当核糖体分解成40S和60S两个亚基后,新蛋白的合成才能开始。真核翻译起始因子(eIF)催化形成有功能的核糖体,这包括40S亚基,mRNA和tRNA的结合,还有在第一个肽键形成后60S亚基的结合。大多数的刺激,如生长因子或压力,通过促进或抑制特定的eIF来调节翻译起始过程中的限速步骤。细胞内钙离子和cAMP水平的升高可以减弱翻译,这是通过阻滞真核延伸因子2(eEF2)实现的。

(2)Translational Control: Regulation of eIF2:eIF2起始复合物整合了许多压力相关的信号来调节广泛和特定的mRNA翻译。在允许的情况下,eIF2和GTP还有Met-tRNA结合后形成三级复合物,这个复合物与40S核糖体亚基、eIF1、eIF1A、eIF5和 eIF3形成43S起始前复合体(pre-initiation complex,PIC)。这个43S PIC接着扫描整个mRNA UTR区寻找AUG起始位点。一旦识别到AUG密码子,eIF2将GTP水解成GDP,并从mRNA上解离下来。这使得60S核糖体亚基结合上来从而使多肽链延伸。要使eIF2起始另一轮的翻译,它所结合的GDP必须被换成GTP,这是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)eIF2B催化完成的。这个步骤是被严密调控的,四个压力激活的激酶—PKR (dsRNA), PERK (内质网应激活化), GCN2 (氨基酸缺乏), 和HRI (亚铁血红素不足)对eIF2的磷酸化阻断了核苷酸的转换。eIF2-GDP的增加限制了三级复合物的获得,从而导致细胞内的蛋白合成减少,然而却增加了特定的压力相关的mRNA转录本的翻译,如转录因子ATF-4。

(3)Translational Control: Regulation of eIF4E and p70 S6 Kinase:eIF4E和p70 S6激酶在翻译调节中起关键的作用。eIF4E能够与胞浆内mRNA的5’帽结构结合,并能使eIF4F起始复合物成核,这个复合物包括eIF4A和eIF4G,eIF4A能够将mRNA起始序列的二级结构解螺旋,eIF4G则是一个大的支架蛋白,它能够协调转运mRNA到eIF3,同时通过Poly(A)结合蛋白的相互作用(PABP)使mRNA环化。一些刺激,包括生长因子,细胞因子和营养获得情况,调节eIF4F和p70 S6激酶是通过mTORC1 (mTOR Complex 1: mTOR, GβL, Raptor和Deptor)进行的。 mTORC1 直接磷酸化翻译抑制的eIF4E结合蛋白(4E-BPs),4E-BPs在低磷酸化的情况下可以阻止eIF4E和eIF4G的相互作用。mTORC1能够直接磷酸化S6K,S6K翻译机制中有许多靶点,如S6小核糖体亚基,PDCD4和SKAR。S6小核糖体亚基是eIF4A螺旋酶的活化剂;PDCD4是eIF4A的抑制剂,这个过程被磷酸化所抑制;而SKAR是mRNA剪接因子。S6K的活化可以通过负反馈调节回路降低IRS1的稳定性从而抑制胰岛素信号通路

(4)mTOR Signaling:雷帕霉素在哺乳动物细胞中作用的标靶(mTOR,the mammalian target of rapamycin)是一种非典型的丝/苏氨酸激酶,存在于两种不同复合体中。mTOR复合体1(mTORC1)由mTOR,Raptor,GβL(mLST8)和Deptor组成,能被rapamycin部分抑制。mTORC1整合多种反应生长因子、营养和能量供应的信号,当条件允许则促进细胞的生长,当遇到压力或条件不允许时促进分解代谢。生长因子和激素(如胰岛素)通过Akt或ERK1/2向mTORC1传递信号,Akt或ERK1/2失活TSC2,解除它对mTORC1的抑制作用。相反,低水平的ATP导致APMK途径活化TSC2,从而减少mTORC1的信号。氨基酸的供应情况通过Rag蛋白参与的途径向mTORC1传导。有活性的mTORC1产生一系列生物学效应,如通过磷酸化4E-BP1和p70 S6激酶影响mRNA的翻译,如抑制自体吞噬和核糖体的发生,如激活转录以促进线粒体代谢和脂肪生成。mTOR复合体2(mTORC2)由mTOR,Rictor,GβL,Sin1 ,PRR5/Protor-1和 Deptor组成,能够激活Akt促进细胞生存。mTORC2能够激活PKCα调整细胞骨架的转变,还可以通过SGK1的磷酸化调整离子通道和生长。mTOR信号传导失常与许多疾病有关包括癌症,心血管疾病和代谢失调。

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