文献解读:抗生素使用对肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗疗效的影响

抗生素(ATB)使用对肿瘤患者免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗疗效的影响:纳入2740患者的Meta分析
Antibiotic use and the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: a pooled analysis of 2740 cancer patients
1.背景介绍

Hello

 上次我们深刻学习了肿瘤突变负荷(TMB)水平会影响肿瘤免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗疗效的关系:高TMB组的晚期肿瘤患者使用ICIs治疗的疗效更好,且在高TMB组,ICIs的治疗患者在OSPFS明显优于常规化疗组。今天让我们来继续学习一篇依旧和晚期肿瘤患者ICIs疗效相关的文章,但是今天我们的主角是:抗生素(ATB)。

最近越来越多研究表明,接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者,如果在ICIs治疗前1-3个月,或者ICIs治疗期间,或者ICIs治疗1-3月后,有抗生素治疗病史(无论口服还是静脉注射),与未使用抗生素的病人相比,在OS和PFS上显示出明显缩短的趋势。抗生素影响ICIs疗效的机制可能在于:因为健康的肠道微环境在肿瘤的免疫反应至关重要,是免疫系统重要的调节剂,而抗生素的使用会破坏肠道的微环境,从而影响ICIs的疗效。且抗生素对肠道微生物的这种破坏从开始使用抗生素时便发生,一直会持续影响3个月。当然也有部分研究结果表明:抗生素暴露的病人与无抗生素暴露在OS/PFS上没有显著性差异。

因此,为了进一步明确抗生素和肿瘤病人ICIs疗效的关系,作者做了以下共纳入2740个患者的Meta分析。

2.方法
2.1检索策略和纳入(排除)标准
作者从PubMed, Embase, American Society of Clinical Oncology, 以及 European Society of Medical Oncology databases 中检索了包含接受ICIs治疗的晚期或转移性肿瘤患者,且有ATB使用记录、有PFS和OS数据的临床试验,检索时限从数据库建立至2019年5月
纳入标准:
1)患者:被诊断患有实体癌的仅接受ICI治疗(PD-1,PD-L1或CTLA-4抑制剂)或与全身化疗联合使用的患者,而ICIs联合局部治疗的患者被排除在外。
2)干预:在开始ICI治疗之前和/或期间和/之后给予ATB,无论持续时间和剂量如何。
3)比较:对照组未接受ATB治疗。
4)结果:两个主要结果OS和PFS。
2.2 数据提取
作者从纳入文献中提取了以下内容:第一作者,发表年份和国家,研究设计,癌症类型,ATB使用的定义,ICI药物的类型,样本量,年龄和结局指标。
2.3统计学分析
作者使用Stata软件进行分析,主要结局是OS,次要结局是PFS,使用HR和相应的95%CI来测量ATB使用与ICIs疗效之间的关联
3. 结果
3.1检索结果和纳入文献基本特征描述
作者从719篇研究中通过严格的纳入排除标准,最终纳入19篇研究,共2740名患者。
纳入文献中:
  • 14项研究使用ICIs类型是抗PD-1 / PD-L1抑制剂,3项研究中使用的是抗PD-1 / PD- L1抑制剂和/或抗CTLA-4抑制剂,另外两项研究没有报告ICI药物的类型。

文献纳入流程图:

纳入文献的基本特征:

3.2 主要结果OS

该项分析总共纳入17项研究,结果表明:

  • 在接受ICIs治疗的肿瘤患者中,ATB的使用与OS呈负相关,与未使用抗生素的队列相比,ATB具有更短的OS(HR 2.37,95%CI 2.05-2.75,P <0.001)

ATB使用与整体OS的森林图:

亚组分析(具体结果见最下的汇总表格):

  • 亚组分析1:基于ATB使用时间进行亚组分析,结果显示:不论ATB使用时间在ICIs治疗之前、期间还是之后,ATB的使用皆与OS成负相关,P值皆小于0.001,但是,ICIs治疗前一个月内ATB使用的OS的HR(HR:2.23)大于ICIs之前两个月内的HR(HR:1.97),显示ATB使用时间距离ICIs治疗时间越近,对其疗效的影响越大。
  • 亚组分析2基于不同癌症类型进行亚组分析,结果显示:当单独分析非小细胞肺癌(NSCLC),肾细胞癌(RCC)和尿路上皮癌(UC)时,ATB的使用仍然与OS呈负相关(NSCLC:HR  2.68,95%CI 2.19–3.28,P <.001;RCC:HR 1.68,95 %CI 1.00–2.83,P = .052;UC:HR 2.01,95%CI  1.23–3.29,P =.005)
  • 亚组分析3基于ICIs药物类型单独行亚组分析,无论是单独分析某一类ICI,还是综合分析,皆与OS成负相关(PD-1抑制剂:HR 2.45,95%CI 2.04–2.97,P <0.001;PD-1 / CTLA-4 / PD-1 + CTLA-4抑制剂:HR  2.23,95%CI  1.68–2.97,P <0.001)
3.3 次要结果PFS

该项分析总共纳入15项研究,结果表明:

ATB的使用显着降低了接受ICIs治疗的患者的PFS(HR:1.84,95%CI:1.49–2.26,P <.001) 

ATB使用与整体PFS森林图:

亚组分析(具体结果见最下的汇总表格):

  • 亚组分析1:基于使用ATB使用时间进行亚组分析,结果显示:不论ATB使用时间在ICIs治疗之前、期间还是之后,ATB的使用皆与PFS成负相关,皆具有显著的统计学差异。
  • 亚组分析2:基于不同癌症类型进行亚组分,当单独分析非小细胞肺癌(NSCLC),肾细胞癌(RCC)时,ATB的使用仍然与PFS呈负相关(NSCLC:HR1.79,95%CI 1.29–2.49,P <.001;RCC:HR 2.12,95%CI 1.51–2.96,P <0. 001)。
  • 亚组分析3:基于ICIs药物类型单独行亚组分析,无论是单独分析某一类ICI,还是综合分析,皆与PFS成负相关(PD-1抑制剂:HR 1.92,95%CI 1.43-2.58,P <0.001;PD-1 / CTLA-4 / PD-1 + CTLA-4抑制剂:HR  1.63,95%CI  1.13–2.36,P <.001)。

抗生素使用与ICIs治疗疗效亚组分析结果汇总:

4.结论
该篇Meta着重研究ICIs治疗的癌症患者中,抗生素暴露与患者临床预后(OS和PFS)之间的关系,结果显示:在接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者中,在ICIs治疗前/治疗期间/治疗后的1-3月内有抗生素暴露病史(无论静脉或口服),对比于无抗生素使用的病人,皆有着更短的OS和PFS,显示出更差的临床预后,两组之间的差异具有显著的统计学意义(OS:HR 2.37,95%CI 2.05-2.75,P <.001;PFS:HR 1.84,95%CI 1.49–2.26,P <.001),且抗生素暴露时间与ICIs治疗时间越近,该差异越明显。同时当作者单独分析某单一癌肿时(如:NSCLC、RCC等),该差异仍然存在。以上结果警示我们,在使用ICIs治疗肿瘤患者时,临床医生要谨慎对待抗生素使用问题。

编辑:孙月琴

校审:张健 罗鹏

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