PD-1单抗与PD-L1单抗:都是免疫药物却有四大不同

随着首款PD-L1单抗前几天正式在中国上市,国内目前免疫药物主要有PD-1单抗和PD-L1单抗两大类。大家可能觉得,这两种药物其实是针对同一免疫通路的两个端点,机制上似乎是一致的。其实不然,两者之间存在着一定的区别,无论是在药物设计、作用机制到临床疗效,甚至耐药处理上都有不同之处。在喜迎首个PD-L1单抗“I”药(英飞凡)上市之际,今天就全面给大家分析PD-1与PD-L1之间的不同。

什么是PD-1/PD-L1?

在介绍两者差异之前,先来简单了解一下PD-1/PD-L1单抗的作用机理。PD-1-PD-L1通路是抑制免疫反应的信号通路。肿瘤细胞非常聪明,会表达PD-L1来与淋巴细胞表面的PD-1发生结合,从而抑制淋巴细胞对肿瘤的杀伤,实现了“免疫逃逸”。PD-1/PD-L1单抗就是分别作用于肿瘤细胞上PD-L1或淋巴细胞上PD-1位点,阻止两者相互结合,激活免疫细胞杀伤肿瘤。

1.结合结构有区别;阻断能力不同

当K药(Keytruda)、O药(Opdivo)与PD-1形成复合物时,PD-1的构象发生了较大改变,导致了两类药物结合区域的差别较大。和PD-1与抗PD-1类药物不同,研究显示,当PD-L1单抗和PD-L1结合形成复合体时, PD-L1结合面的构象改变并不明显,结合区域结构相对保守,每个anti-PD-L1药物都可以覆盖原本PD-1和PD-L1结合的部位(如下图所示),这是否说明PD-L1单抗的结合更加稳定或全面呢?

另外,体外功能分析显示,PD-L1单抗的阻断能力更强。目前五种上市的PD-1/PD-L1药物Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab,Atezolizumab和Avelumab相比之下,PD-L1单抗的EC50(半数效应浓度,指能引起50%个体产生一种特定效应的药物剂量)更低,三个PD-L1单抗为6.15-7.64之间,而PD-1单抗为39.90-76.17之间。

2.不良反应的区别:PD-L1单抗更低毒

PD-1单抗可同时阻断肿瘤上的PD-L1和PD-L2双位点与PD-1结合,而PD-L1单抗只单阻断PD-L1与PD-1结合,保留了巨噬细胞的PD-L2,可有效地避免间质性肺炎(打破PD-L2功能可导致RGMb异常激活,引起肺炎)等副作用的发生。

在临床使用中,确实也证实了PD-L1更低毒的言论。

①一项META分析纳入了2000-2016年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中,分析得出免疫相关性不良反应(irAEs)方面,PD-1单抗有更高发生率的趋势,(16% vs 11%,P=0.07)。另外,间质性肺炎(pneumonitis)的发生率,使用PD-1单抗的患者要高于PD-L1单抗治疗,分别为4% vs 2%(P=0.01)。

②另一个研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示,PD-1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PD-L1单抗(3.6% vs 1.3%,P=0.001)。PD-1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PD-L1单抗(1.1% vs 0.4%,P=0.02)。

无可置否,同是免疫药物,PD-L1单抗结合位点的不同使其更低毒。

3.PD-1单抗耐药后,用PD-L1单抗治疗有效?!

和PD-1单抗不同,PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 – PD-L1通路外,还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能,有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。另外,PD-L1的作用机制不涉及PD-1/PD-L2相互作用,这条通路对免疫调节的影响仍有争议(有报道称其是抗PD-1治疗的预测阳性反应标志物,但根据瘤内抗原浓度可能发挥不同的作用)。因此,理论上PD-L1单抗可更全面激活免疫系统杀伤肿瘤,这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者,换用了PD-L1单抗后竟能神奇起效。

近期发表在Clinical Lung Cancer的一个真实案例:一例79岁女性局部晚期肺鳞癌患者,PD-L1阳性(30%),TP53突变。一线接受序贯放化疗进展后,先是使用了PD-1单抗O药,并没有明显缓解,只是持续稳定在缓慢的无症状性疾病进展中。一年后,进展加速时,更换了PD-L1单抗T药,达到了部分缓解PR,未出现任何3-4级毒性。

(图像A、B)为给予PD-L1单抗之前;(图像C、D)为给予PD-L1治疗5个月之后;左侧显示肿瘤块,右侧图显示对侧肺部病变。肿瘤体积由75×52毫米缩小到57×40毫米,空洞结节由17×14毫米缩小到13×9毫米。

4.对EGFR/ALK突变的疗效

EGFR/ALK突变大家都知道不适合使用免疫治疗,不仅疗效低,还容易出现超进展、严重不良反应等负面情况。但是在PD-L1单抗“I”药的一项三线ATLANTIC研究中,采用durvalumab对EGFR/ALK阳性的PD-L1表达≥25%的肺癌患者进行免疫治疗,却能明显获益。三线有效率达到12.2%。为EGFR突变患者提供了依照PD-L1分选的治疗依据。

无独有偶,在PD-L1单抗T药的一项临床研究IMpower150中,采用T药+贝伐单抗+化疗治疗EGFR突变靶向治疗失败的肺癌患者,也获得了不错的结果。

在临床适应症方面,PD-1/PD-L1单抗的研发重点及联合方案也有不同,获批适应症及使用范围有很大的区别,小编这里不再展开,大家切记不可将两者一视同仁。

今后,将会有更多的PD-1/PD-L1单抗在国内成堆上市,国内正迎来免疫治疗时代。PD-1/PD-L1单抗目前的适用人群不同,两者互补不足,定能为广大中国肿瘤患者带来更多的曙光。

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