ALK治疗对比:一线、二线、脑转治疗哪个更好?

在刚结束的ESMO ASIA大会上,更新了布加替尼ALTA-1L的研究数据,同时专家也对各个ALK靶向药治疗NSCLC(非小细胞肺癌)的疗效进行了对比。在ALK靶向药百家争鸣的时代,究竟哪个药更好?大家如何去选择?一起来看看最新盘点。

01 ALK融合药物发展与生存预后

ALK融合约占NSCLC的3%-5%,常见的ALK融合伙伴是EML4,不过截至2019年11月,已经发现了40种ALK融合的伙伴,具体如下。

目前已经上市的ALK-TKI(靶向药)包括1代的克唑替尼(Crizotinib);2代的塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib);以及3代的劳拉替尼(Lorlatinib)。国产的2代药恩沙替尼(Ensartinib)也即将在国内上市。

ALK靶点有着“钻石突变”之称,顾名思义指的就是可用靶向药众多,生存预后佳。一项研究显示,在1代克唑替尼耐药后的患者,若后续接受了新一代ALK-TKI(2/3代药)的治疗,生存时间(中位OS)可以达到89.6个月之久,跨过了7个年头。当然,克唑替尼耐药后未接受2/3代TKI治疗的患者预后就较差。

02 2代TKI的一线治疗争霸:不同人群的选药有讲究

在一线治疗中,克唑替尼的疗效已经被后来居上的阿来替尼、塞瑞替尼和布加替尼所取代。2017年及2018年分别发表在新英格兰杂志的ALEX和ALTA-1L研究证实了2代一线治疗要比1代更好、入脑能力也更强的结论。

将ALEX与ALTA-1L研究数据进行间接对比,阿来替尼与布加替尼的一线数据中,两者BIRC(盲化独立中心评审)评估的中位PFS(无进展生存期)分别为25.7 vs 24个月。研究者评估的PFS分别为34.8 vs 29.4个月。阿来替尼似乎PFS稍长,但是从HR(风险比)来看,阿来和布加带来的收益非常相似(0.50,0.49),两者一线疗效几乎持平。

不过,要注意的是,ALEX和ALTA-1L的研究纳入标准是不一样的,人群基线情况不一致。ALEX研究纳入的是初治(未经治)的患者,而ALTA-1L纳入的是未接受过TKI治疗(不一定是初治,允许做过化疗的患者入组)。

从ALTA-1L的人群特征来看,纳入的患者中共有27%既往接受过化疗。

更有趣的是,既往接受过化疗的患者使用布加替尼的获益要多过未用过化疗的患者,两个亚组与克唑替尼的HR值分别为0.35(用过化疗)和0.55(未用过化疗)。

已知阿来替尼一线治疗的PFS HR值为0.50,这么一看,获益优势人群划分非常明显。未做过化疗的ALK+患者用阿来可能更好,做过化疗未用过TKI的ALK患者用布加替尼可能收益更大(纯间接对比)。

03 各TKI入脑效果对比

ALK+患者高发脑转,脑转移发生率明显高于RET和ROS1其他融合突变的患者。

2代ALK-TKI的入脑效果都优于克唑替尼。我们可以看到ALK总人群中,在2期研究的间接对比下,恩沙替尼和布加替尼的颅内ORR(客观缓解率)最高,为67%-70%。对于未接受过放疗的患者,布加替尼的ORR可以达到73%之高。

在ALTA-1L研究中,对于脑转移患者,布加替尼组的中位PFS是克唑替尼的4倍以上(24 vs 5.6个月),HR为0.25。可见,布加替尼入脑能力确实碾压克唑替尼。

再看看阿拉替尼的入脑能力,它相比克唑替尼的HR为0.35-0.37,入脑能力也不错。不过与布加替尼间接相比,布加更胜一筹(HR=0.25 vs 0.37)。

最后再总结一下布加替尼vs阿来替尼的一线疗效对比。整体来说平分秋色,布加替尼对于脑转移疗效更高,阿来替尼对于颅外病灶更好。与克唑替尼相比,布加替尼能明显的改善患者的生活质量,而阿来替尼改善不明显。

总之,与克唑替尼相比,2代TKI的一线疗效都更佳,具体可见下图(红色、粉红色为对照药物的PFS;绿色和黄色为研究药物的PFS)。

04 二线疗效再战:2代TKI谁与争锋?全球重磅研究启动

比完一线,再来看看二线治疗各个药物之间的PK。

对于克唑替尼耐药后的二线治疗,塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布加替尼都展现出不错的疗效。间接对比,可以发现布加替尼的有效率和PFS都是最高,ORR为55%,中位PFS为16.7个月。

再来看看阿来替尼、恩沙替尼和布加替尼对不同ALK耐药靶点的敏感性,用IC50(杀伤半数肿瘤所需要的药物浓度,越低代表疗效越好)来进行判断。下图中,绿色为最敏感,黄色为中等敏感,红色为敏感性差。结果来看,布加替尼的ALK敏感性靶点最多,恩沙次之,这意味着布加替尼对于ALK-TKI耐药后出现的多个继发性点突变都有不错的疗效,可以作为TKI治疗进展后的保底治疗方案,而既往多项研究确实也证明了布加替尼有不错的保底能力,在同为2代TKI的阿来、塞瑞耐药后还能有效。

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