文献解读:IL-17在肿瘤发展中的作用-1

相信经常看文献的同学大都对复杂的信号通路很费解,小编特地查阅了相关文献及信号通路数据库梳理了信号通路的具体作用步骤,相信大家通过一段时间的学习会有很大提高哦。

简介

我们今天要介绍的信号通路主角是白细胞介素IL-17,IL-17家族是由IL-17A-F组成的细胞因子的一个子集,IL-17是一种有效的促炎细胞因子,在多种肿瘤中已被证实与肿瘤的形成、生长和转移密切相关。IL-17介导炎症介质的产生,动员免疫抑制和血管生成的髓样细胞。研究表明,IL-17可直接作用于组织干细胞,促进组织修复和肿瘤发生。

这张图来自于2019年11月14日发表在JEM上的一篇review,题目是:The role of interleukin 17 in tumor development and progression.

IL-17主要由辅助性T细胞17(TH17)分泌产生,通过由IL-17与受体IL-17R组成的异二聚体受体复合物发出信号,激活NF-kappaB、MAPKs和C/EBPs等下游通路,诱导抗菌肽、细胞因子和趋化因子的表达。受体近端适配器ACT1(NF-κB激活子1)被认为是IL-17A信号传导的主要介质,同时也被这个家族中其他成员介导的信号共享.

先来看看这张图:

 

IL-17主要由辅助性T细胞17(TH17)分泌产生,通过由IL-17与受体IL-17R组成的异二聚体受体复合物发出信号,激活NF-kappaB、MAPKs和C/EBPs等下游通路,诱导抗菌肽、细胞因子和趋化因子的表达。受体近端适配器ACT1(NF-κB激活子1)被认为是IL-17A信号传导的主要介质,同时也被这个家族中其他成员介导的信号共享。

具体的作用步骤

1. 首先,由TH17分泌的 IL-17与细胞膜上的IL-17R结合,组成的异二聚体受体复合物发出信号,IL-17与受体结合后形成的异二聚体激活Act1, 同时IKKi可磷酸化Act1,Act1的SEFIR(类似于成纤维细胞生长因子)的结构域识别并结合IL-17靶转录物中独特的茎环结构.
2. RNP1:Act1-SF2-IKKi(细胞核),然后通过Act1-TRAF6复合物激活NF-κB信号通路,在细胞核内,NF-κB信号通路被激活后,Act1通过IKKi磷酸化SF2来竞争mRNA中的SF2,防止SF2介导的mRNA衰变,促进转录。
3. RNP2:Act1-Dcp1-TBK1(细胞质):细胞质中,RNA通过结合Act1-TBK1复合物导致DCP1亚基磷酸化,从而导致mRNA5丿去盖活性和mRNA稳定性丧失。
4. RNP3:Act1-HuR:IL-17诱导Arid5a抑制核酸酶Regnase-1磷酸化,同时,Act1通过激活HuR,将Regnase-1从内质网释放到胞浆中,从而丧失其mRNA降解功能,促进靶基因表达。
5. IL-17刺激骨髓产生G-CSF释放中性粒细胞,进入血液,然后通过IL-17诱导的趋化因子如(CXCL1和CXCL5)进入肿瘤组织。
6. 另外,IL-17诱导的癌前细胞因子IL-6以旁分泌方式发挥作用,进入组织的中性粒细胞协同IL-6促进血管新生。

总结

IL-17诱导炎症介质的产生是通过激活转录(如NF-κB)和基因表达的转录后调控。Act1是IL-17R的衔接蛋白,它也是一种关键的RNA结合蛋白,指导区域性的不同的RNA-蛋白质复合物形成,调节原本不稳定的mRNA的命运。作为前馈,自我增强机制,IL-17诱导Arid5a抑制核酸酶Regnase-1,此外,Regnase-1被TBK1/IKKi磷酸化,从而从Act1依赖的多聚体中解离。
IL-17刺激骨髓动员细胞因子(如g-CSF)的产生,以扩增骨髓细胞,主要是中性粒细胞或粒细胞MDSCs,这些扩张的髓样细胞随后通过 IL-17诱导的趋化因子(如CXCL1和CXCL5)招募进入肿瘤组织,这些招募的髓样细胞通过促进血管新生和抑制抗肿瘤免疫促进肿瘤进展。此外,IL-17诱导的癌前细胞因子像IL-6以旁分泌方式发挥作用,这些作用构成了这个信号通路图,最终诱导验证介质产生并促进肿瘤生长。                                                                      

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