宵夜吃多长肉了是多巴胺在大脑的生物钟中心里作祟 ​

肥胖问题一直以来都困扰着我们,在过去的几十年中,得益于无数科学家的心血,我们对肥胖的成因和治疗有了不断的进步。然而,肥胖问题依然存在甚至还在与日俱增,我们对肥胖的了解也依然并不全面。科学家们揭示了各种各样导致肥胖的原因,遗传,饮食结构,肠道微生物等等。但是,导致肥胖的,还有一个最显而易见众所周知的原因——吃太多了。

在研究进食行为的领域里,大家普遍认为我们的身体里有两个共同存在却又相互作用的调节机制控制着进食行为:稳态调节(Homeostatic)和奖赏调节(Hedonic)稳态调节就是在机体缺乏能量的时候告诉你,该吃东西了,然后,当你吃够机体所需要的食物的时候,这个系统还会告诉你,该停下了。但是有时候,今天的饭实在太好吃了,奖赏调节系统就会强插一脚,让你的身体停不下来,于是你就吃多了。非常易于理解的两种机制,但是,它背后的生理学调控的机制,甚至于两个系统之间是如何相互作用的,我们仍知之甚少。

大部分人或许都有过在深夜收到好友发来的美食图片的体验,也深知如果那时候起了床,开了冰箱,坚持一周的跑步打卡又白费了。近几年来,科学家们也在讨论,不仅仅是多吃,啥时候吃东西,也会影响肥胖的形成。

2020年1月2日,来自美国弗吉尼亚大学Ali D. Güler及合作实验室的团队在Current Biology上发表了题为“Dopamine Signaling in the Suprachiasmatic Nucleus Enables Weight Gain Associated with Hedonic Feeding”的文章。该文章揭示了下丘脑的生物钟调节中心内的多巴胺1型受体介导的多巴胺信号通路在进食时间,进食量和体重增长的调控中的重要作用。

 

该文章的主要研究结论如下:

1. 多巴胺1型受体敲除的小鼠即使在吃高脂肪饮食的时候也保持正常的饮食戒律

很多实验室都证实过,当给野生型小鼠投喂高脂肪鼠粮,会导致小鼠的进食过量以及肥胖,研究人员也再证实了一次。但是,与以往的研究不同的是,这一次,研究人员对小鼠的进食时间进行了额外关注。值得注意的是,小鼠是夜行性的,正常的实验室条件下的野生型小鼠,会在晚上(活动时段)摄入占每天总量80%的食物,在白天(休息时段)摄入剩下的20%(为方便理解,下文不再使用“白天”和“晚上”描述实验结论)研究人员发现,吃高脂肪鼠粮的小鼠在休息时段的进食比例上升到了40%(活动时段进食因此降低为60%)当不看比例,而是直接对比小鼠从食物里获取的卡路里,研究人员发现,吃高脂肪鼠粮的小鼠在活动时段的卡路里摄入与吃普通鼠粮的小鼠是一样的,它们多吃的部分,全都发生在休息时段,而这部分多摄入的热量,导致了小鼠的肥胖。就像明明三餐都正常吃,但是还是吃了好多宵夜的我们。

高脂肪的鼠粮对于小鼠来说是具有奖赏性的,那么,如果对小鼠的脑子控制奖赏的系统动一些手脚会怎么样呢?多巴胺1型受体(Drd1)所介导的多巴胺信号通路被广泛认为对小鼠的奖赏相关的行为的调节有重要作用。研究人员使用了Drd1基因敲除的小鼠,给他们提供了与上面相同的普通或高脂肪饮食,并观察他们的进食行为。研究人员发现,无论是什么食物,这些基因敲除的小鼠都保持了正常的饮食节律,正常的能量摄入,正常的体重。所以,Drd1所介导的多巴胺信号通路,确实对高脂肪饮食造成的小鼠的饮食不规律和肥胖起到了关键作用。

2. 伏隔核里Drd1介导的多巴胺信号通路并不会导致肥胖

在了解到Drd1所介导的多巴胺信号通路对肥胖的影响后,研究人员便想要更细节的去寻找,到底是脑内的哪一些神经回路调控了这个过程。大脑伏隔核的神经表达Drd1,接收来自于腹侧被盖区的多巴胺,这是一条被广泛研究的调控奖赏相关行为的神经通路。于是,研究人员首先瞄准了伏隔核。所使用的Drd1敲除小鼠,在敲除Drd1基因的同时,还引入了Cre重组酶,这样,在该表达Drd1的细胞里,便不再会有Drd1,而是含有Cre重组酶。通过Cre-loxP重组系统,研究人员得以有选择性的在特定的脑区,仅仅对Drd1细胞进行基因操作。通过使用腺相关病毒载体,把含有Drd1的,只会在有Cre重组酶的情况下表达的,基因片段输送到Drd1敲除小鼠的伏隔核里。在这些小鼠(下文用“伏隔核重表达”指代)里,伏隔核内的Drd1介导的多巴胺信号便恢复了正常,而其他所有地方的此通路依然缺失。

研究人员给这些伏隔核重表达小鼠投喂了与上面一样的两种食物。发现,与吃普通鼠粮的对照组小鼠相比,高脂肪鼠粮组的小鼠在休息时段的卡路里摄入变多了,好像就像野生型一样。然而有趣的是,这些小鼠在活动时段的卡路里摄入变少了(野生型小鼠是不变),这就导致,如果只看一天内的卡路里摄入总量,它们仍然维持在正常水平,并没有多吃,也没有变胖。

因此看来,仅仅改变饮食节律还不足以导致肥胖,吃多了才是罪魁祸首,而伏隔核里的Drd1并不足以调控这个过量摄入高脂肪食物的过程。

3. 视交叉上核里Drd1介导的多巴胺信号通路才是我们要找的

研究人员发现,当投喂高脂肪食物时,不仅小鼠的进食节律改变了,小鼠的糖代谢节律也变了,外周组织的生物钟调控基因的表达水平也变了。这就不得不让人想到脑内调控生物节律的一系列神经回路。下丘脑内的视交叉上核是调控哺乳动物生物节律的一个关键脑区,它接收来自视网膜对光的信息,产生昼夜节律的信号并传到全身,让机体拥有一系列节律性的行为,包括睡觉,饮食,体温等等。在过去的研究中,科学家们已经知道,视交叉上核里有Drd1,也知道这些Drd1神经元对视交叉上核本身的发育和节律形成有很重要的作用,但是很少有人把它和进食行为直接挂钩。但是,研究人员发放,仅仅让小鼠短时间接触高脂肪食物,就足以让视交叉上核里的多巴胺释放水平升高。所以,这让研究人员觉得,视交叉上核里的多巴胺的确对进食以及体重调控有关。

使用相同的基因编辑技术,研究人员把Drd1放回了Drd1敲除小鼠的视交叉上核里。这一次,当这些小鼠获得高脂肪食物时,它们的行为变回野生型的样子——活动时段仍然维持正常的食量,休息时段进食过多,然后变得肥胖。这证明了,仅仅是视交叉上核内的Drd1介导的多巴胺信号通路,就足以让小鼠过量摄入高脂肪食物并变得肥胖。

荧光标记的伏隔核(左)和视交叉上核(右)内的多巴胺1型受体细胞

讨论总结

Drd1介导的多巴胺信号在大脑中并不少见,它在其他一些脑区中也多次被证明参与进食行为的调控。然而,仅仅视交叉上核内的这个信号通路,就足以在进食行为与随之而来的体重变化的调控中,扮演着如此重要的角色,这即使在研究人员实验室自己看来也出乎意料。而对于伏隔核的那部分研究,也强调了,仅仅改变吃饭的时间,但是不改变每日的总食量,并不足以改变小鼠的体重。

这一次的工作所使用的核心思路,是在全身基因敲除的情况下,选择性地在特定脑区将其恢复,这证明了“充分性”,即这个脑区自己,就足以行驶某项功能。而生物体内常常都会有“备份”,即多个脑区共同行驶同一项功能。但是要证明这个脑区是独一无二控制这项功能的,即“必要性”,需要在一切正常的情况下,选择性地对某个脑区进行修改。这也是这项工作还暂时没完成的,我们也期待作者们以后的工作。

原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cub.2019.11.029
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