​新冠状病毒感染疾病注册临床试验的系统性概述与分析

新冠状病毒感染疾病注册临床试验的系统性概述与分析

上海交通大学    朱长太

(本文作者简介:朱长太教授,医学博士,上海交通大学和苏州大学研究生导师,长期致力于临床实验诊断、循证医学、病原微生物学研究等。)

截止到2020年2月10日,笔者从中国临床注册中心的检索到注册的新冠状病毒感染疾病临床试验共有59项(表1),而从ClinicalTrails.gov上笔者检索到的注册临床试验共有18项(表2),总计得到67项新冠状病毒感染疾病注册临床试验。在这些试验当中,绝大多数是由中国组织发起(主要由北京、上海、浙江、湖北、广东和四川等地医院承办),大多数是以治疗为目的的干预性随机对照研究,其次是观察性研究,少数是预防、康复和诊断性研究。大多数试验现已通过伦理学审查,多数研究尚未正式开展试验(准备阶段),部分试验已经开始招募患者,所有注册临床试验均未完成。从试验注册日期来看,最早的是2020年1月30日北京中医药大学东直门医院注册临床试验:中药治疗新型冠状病毒感染的肺炎重型患者随机对照试验。而最近的是四川大学华西医院承担的项目“新型重组高效复合干扰素治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎的多中心临床随机对照研究”。
临床干预手段主要包括中医治疗、西医治疗和中西医结合治疗等。而治疗观察结局主要包括临床康复时间、使用机械通气发生率、入住ICU的发生率、死亡率、各类并发症和病毒学检测指标等。用药方式主要有口服、注射、雾化吸入等方式。用药时间多数在1周以上,而结局观察时限多在2周以上。
注册试验中,中医治疗药物主要是各类复方中草药(水煎剂、胶囊、颗粒等)、中药注射液(如双黄连注射液和痰热清)等。西医治疗使用的干预手段主要包括:1)抗病毒药物。如:瑞德西韦、阿比多尔、法匹拉韦、磷酸氯喹、ASC09/利托那韦复方片、洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、羟氯喹、巴洛沙韦酯、达芦那韦/考比司、恩曲他滨/丙酚替诺福韦等;2)抗病毒药物联合生物制剂。如:芦可替尼联合输注间充质干细胞治疗、重组细胞因子基因衍生蛋白注射液联合阿比多尔或洛匹那韦/利托那韦、雾化吸入注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白或洛匹那韦/利托那韦片联合胸腺肽a1、洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b;3)生物制剂(品)类。如:脐带血单个核细胞、重组细胞因子基因衍生蛋白、免疫球蛋白等;4)激素类。如:糖皮质激素(干预危重症患者)。而中西医结合治疗是将各类中草药和西医抗病毒药物联合使用,在此不做详述。笔者认为:目前对于该病的治疗主要是抗病毒、提高患者免疫力、干预自身免疫性损伤(对抗细胞因子引起的免疫风暴)及对症处理等措施;从体外细胞试验来看,西药抗病毒作用明显优于中药(发挥抑制效应浓度值低),但考虑到中草药兼顾了抗病毒和免疫调节作用,因此在疾病预防和治疗方面有一定的应用前景(尚需临床验证)。
笔者认为,从已有的初步证据来看:中日友好医院曹彬承担的西医抗病毒药物瑞德西韦较具前景,依据如下:国内外细胞试验结果均显示极低浓度就可发挥抗病毒作用;动物试验安全;临床试验抗埃博拉(同为RNA病毒)有效;临床个案报告有效。此外,阿比多尔、达芦那韦、洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、磷酸氯喹等也具有较强抗病毒潜能。由此,西药抗病毒药物具有良好的应用前景,亟待临床验证。
纵观绝大多数注册临床研究,作者发现一个突出问题:绝大多数研究在临床设计上都没有很好地考虑“时效性”问题,仍然遵守中规中矩的传统研究设计范式,研究期限均在2个月以上(以4-6个月多见;而这对于当前紧迫的疾病防控形式非常不利。由此,在当前紧急情况下,临床试验在设计时应优先考虑“时效性”问题。否则,等药物批准后疫情可能已经结束,研究也失去了社会意义。在此,笔者建议:应对本次紧急突发公共卫生事件,选择“序贯设计”进行临床试验比较可行,特别是对于筛选和发现某些疗效显著的药物而言,其不仅可节省样本量,而且可明显缩短研究周期。另外,笔者建议:对于一些符合纳入标准危重症患者,可基于国际上“同情用药”原则,使用安全且明显具备抗病毒潜能的药物(如瑞典西韦等)进行小批次、分阶段单臂临床试验。笔者认为:“同情用药”在满足患者特殊需要的同时也可进行实效性观察研究分析,从而提高研究效率并有益于患者。
总之,笔者认为:在目前有许多病例可选的情况下,尝试不同临床研究设计方法,科学高效地完成各项有关新冠状病毒感染疾病临床试验,这对于新冠状病毒感染疾病的治疗和预防无疑都将具有极其重要的价值。

相关专业名词

序贯试验:序贯设计是一种边试验,边统计的方法,通俗来说即”边走边看”。按照观察对象进入试验的次序,每得到一例或一个阶段的观察结果就进行一次统计分析,一旦得出拒绝假设的结论,就可以停止试验,否则,根据具体情况作出继续或停止试验的决定。该试验既可避免盲目加大各组的试验样本数而造成浪费,又不致于因试验样本个数太少而得不到结论。从而能用更短的时间和较少的样本得出结论。

同情用药:同情使用药物是指在一些情况下,患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时,允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。同情使用药物仅限于患有危及生命或严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病的患者。同情使用药物最早于上世纪70年代在美国开始推行。根据《联邦食品、药品和化妆品法案》,在没有可比的或令人满意的治疗情况下,征得患者同意及满足一定条件,主治医师可通过申请新药临床试验扩大使用让不符合临床试验入组条件的患者使用尚未被FDA批准的药物。对于一些无药可治患者,同情使用药物途径无疑开辟了一条生命的通道,一定程度上增加其疾病治愈可能性。

新型冠状病毒肺炎注册临床试验检索结果

检索截止日期(2020/2/10 DATABASE: 中国临床试验注册中心

上海交通大学 朱长太

No.

注册号

注册题目

研究类型

注册时间

1

ChiCTR2000029638

新型重组高效复合干扰素治疗新型冠状病毒( 2019-nCoV )肺炎的多中心临床随机对照研究

四川大学华西医院

干预性研究

2020/02/08

2

ChiCTR2000029637

新冠一号方治疗新型冠状病毒肺炎的观察性研究

广东省中医院

观察性研究

2020/02/08

3

ChiCTR2000029636

雾化吸入注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白( vMIP )治疗新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的单臂临床试验

华中科技大学同济医学院附属协和医院

干预性研究

2020/02/08

4

ChiCTR2000029626

新型冠状病毒肺炎患者外周血中免疫组库( TCR&BCR )评估和免疫治疗的研究

浙江大学医学院附属第一医院

2020/02/07

5

ChiCTR2000029625

重症 / 危重症新型冠状病毒肺炎患者预警预测体系构建

浙江大学医学院附属第一医院

诊断试验

1990/01/01

6

ChiCTR2000029624

中医药治疗新型冠状病毒肺炎真实世界临床观察研究

上海市公共卫生临床中心

观察性研究

2020/02/07

7

ChiCTR2000029621

赵婧雅 / 瞿介明医师:请与我们联系上传伦理委员会批件和研究计划书 盐酸阿比多尔片治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究

上海交通大学医学院附属瑞金医院

干预性研究

2020/02/07

8

ChiCTR2000029609

磷酸氯喹治疗 2019 新型冠状病毒肺炎疗效的前瞻性、开放性、多中心临床研究

中山大学附属第五医院

干预性研究

2020/02/06

9

ChiCTR2000029606

宫血干细胞治疗新型冠状病毒肺炎急性肺损伤(肺炎)的临床研究

浙江大学医学院附属第一医院

干预性研究

2020/02/07

10

ChiCTR2000029605

双黄连口服液治疗新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心临床试验

华中科技大学同济医学院附属同济医院

干预性研究

2020/02/07

11

ChiCTR2000029603

比较 ASC09/ 利托那韦复方片和洛匹那韦 / 利托那韦(克力芝)对于新型冠状病毒肺炎确诊病例的疗效及安全性的随机、开放、多中心的临床研究

浙江大学医学院附属第一医院

干预性研究

2020/02/06

12

ChiCTR2000029602

基于社区防控的 “ 新型冠状病毒肺炎 ” 居家 / 定点隔离观察人群的临床研究

湖北省中医院

干预性研究

2020/02/06

13

ChiCTR2000029601

基于社区防控的 “ 新型冠状病毒肺炎 ” 定点隔离治疗人群中医药干预临床研究

湖北省中医院

干预性研究

2020/02/06

14

ChiCTR2000029600

法匹拉韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的安全性和有效性的临床研究

深圳市第三人民医院

干预性研究

2020/02/06

15

ChiCTR2000029592

该研究尚未获得伦理委员会批准。请于批准后才开始纳入参试者,并与我们联系上传批件。 阿比多尔用于新型冠状病毒高暴露风险人群暴露后预防的临床研究

华中科技大学同济医学院附属协和医院

观察性研究

2020/02/05

16

ChiCTR2000029589

热毒宁注射液治疗新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的开放性、前瞻性、多中心临床研究

北京中医医院

干预性研究

2020/02/05

17

ChiCTR2000029580

芦可替尼联合输注间充质干细胞治疗 18 重症新型冠状病毒肺炎患者的前瞻性、单盲、随机对照临床研究

华中科技大学同济医学院附属同济医院

干预性研究

2020/02/05

18

ChiCTR2000029579

新型冠状病毒肺炎细胞因子表达谱分析及临床意义研究

华中科技大学同济医学院附属同济医院

观察性研究

2020/02/05

19

ChiCTR2000029578

中医防治 2019 新型冠状病毒肺炎的单臂研究

浙江中医药大学

干预性研究

2020/02/05

20

ChiCTR2000029573

该研究尚未获得伦理委员会批准。请于批准后才开始纳入参试者,并与我们联系上传批件。 评价重组细胞因子基因衍生蛋白注射液联合阿比多尔、洛匹那韦 / 利托那韦在新型冠状病毒肺炎患者中的有效性和安全性的多中心、随机、开放性、阳性对照临床研究

浙江大学医学院附属第一医院

干预性研究

2020/02/04

21

ChiCTR2000029572

脐带血单个核细胞治疗重症及危重症新型冠状病毒肺炎的安全性和有效性研究:随机临床对照试验

襄阳市第一人民医院

干预性研究

2020/02/05

22

ChiCTR2000029569

脐带间充干细胞条件培养基治疗重症及危重症新型冠状病毒肺炎的安全性和有效性研究:随机对照临床试验

襄阳市第一人民医院

干预性研究

2020/02/04

23

ChiCTR2000029559

羟氯喹对新型冠状病毒肺炎的治疗疗效研究

武汉大学人民医院

干预性研究

2020/02/04

24

ChiCTR2000029558

四川省新型冠状病毒肺炎中西医结合治疗推荐诊疗方案

成都中医药大学附属医院

干预性研究

2020/02/04

25

ChiCTR2000029550

新型冠状病毒肺炎疫情下成都中医药大学附属医院感冒患者诊疗建议方案

成都中医药大学附属医院

干预性研究

2020/02/04

26

ChiCTR2000029549

新型冠状病毒肺炎中西医结合治疗建议方案

成都中医药大学附属医院

干预性研究

2020/02/04

27

ChiCTR2000029548

巴洛沙韦酯、法匹拉韦对比洛匹那韦 / 利托那韦(克力芝)在新型冠状病毒肺炎患者中的疗效和安全性的随机、对照临床研究

浙江大学医学院附属第一医院

干预性研究

2020/02/04

28

ChiCTR2000029544

在接受当前抗病毒治疗下仍持续检出病毒阳性的新型冠状病毒肺炎患者中加用巴洛沙韦酯片或法匹拉韦片的疗效和安全性的随机、对照临床研究

浙江大学医学院附属第一医院

干预性研究

2020/02/03

29

ChiCTR2000029542

氯喹对 2019 新型冠状病毒肺炎的临床疗效评价

中山大学孙逸仙纪念医院

干预性研究

2020/02/03

30

ChiCTR2000029541

达芦那韦 / 考比司他或洛匹那韦 / 利托那韦片联合胸腺肽 a1 联合治疗新型冠状病毒肺炎的随机、开放、对照临床研究

武汉大学中南医院

干预性研究

2020/02/03

31

ChiCTR2000029539

洛匹那韦 / 利托那韦治疗武汉新型冠状病毒肺炎轻症患者的疗效和安全性随机、开放、对照的研究

华中科技大学同济医学院附属同济医院

干预性研究

2020/02/03

32

ChiCTR2000029518

中医分期方案治疗 2019 新型冠状病毒肺炎的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究

浙江中医药大学

干预性研究

2020/02/03

33

ChiCTR2000029517

中医防治疑似 2019 新型冠状病毒肺炎的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究

浙江中医药大学

干预性研究

2020/02/03

34

ChiCTR2000029496

一项评价重组细胞因子基因衍生蛋白注射液清除新型冠状病毒( 2019-nCoV )的随机、开放、平行对照研究

长沙市第一医院;中南大学湘雅二医院

干预性研究

2020/02/03

35

ChiCTR2000029495

新型冠状病毒肺炎患者出院后心理健康状况和心理需求调查及中医药和心理干预研究

1.湖北中医药大学附属新华医院2.湖北省中西医结合医院

干预性研究

2020/02/02

36

ChiCTR2000029493

中药对新型冠状病毒肺炎患者康复期肺纤维化、肺功能及生存质量影响的随机对照研究

1.湖北中医药大学附属新华医院2.湖北省中西医结合医院

干预性研究

2020/02/02

37

ChiCTR2000029487

固表解毒灵预防儿童新型冠状病毒肺炎( 2019-nCoV )的临床研究

武汉市中西医结合医院

预防性研究

2020/02/02

38

ChiCTR2000029479

新型冠状病毒肺炎疫情下社区人群中医药技术防控方案

成都中医药大学附属医院

2020/02/02

39

ChiCTR2000029468

洛匹那韦 / 利托那韦 (LPV/r)+ 恩曲他滨( FTC ) / 丙酚替诺福韦( TAF )用于治疗 2019 新型冠状病毒肺炎的临床研 究

四川省医学科学院·四川省人民医院急诊医学与灾难医学研究所

干预性研究

2020/02/02

40

ChiCTR2000029462

新型冠状病毒肺炎的临床特征与证候规律研究

河南中医药大学第一附属医院

观察性研究

2020/02/02

41

ChiCTR2000029461

中西医结合治疗方案对普通型新型冠状病毒肺炎的临床随机对照研究

1.湖北中医药大学附属新华医院2.湖北省中西医结合医院

干预性研究

2020/02/02

42

ChiCTR2000029460

太极拳对新型冠状病毒肺炎患者康复期肺功能及生存质量影响的随机对照研究

1.湖北中医药大学附属新华医院2.湖北省中西医结合医院

干预性研究

2020/02/02

43

ChiCTR2000029459

肺康复对新型冠状病毒肺炎患者康复期肺功能及生存质量的影响

1.湖北中医药大学附属新华医院2.湖北省中西医结合医院

干预性研究

2020/02/02

44

ChiCTR2000029439

中西医结合治疗新型冠状病毒肺炎(普通型)临床试验

北京中医医院/湖北省中西医结合医院

干预性研究

2020/02/01

45

ChiCTR2000029438

中西医结合对新型冠状病毒重症肺炎临床试验

北京中医医院

干预性研究

2020/02/01

46

ChiCTR2000029437

中西医结合治疗新型冠状病毒肺炎的单队列研究

湖北省中西医结合医院

观察性研究

2020/02/01

47

ChiCTR2000029436

新型冠状病毒肺炎中西医结合治疗方案的疗效评价

河南中医药大学第一附属医院

干预性研究

2020/02/01

48

ChiCTR2000029435

中医药预防新型冠状病毒肺 炎的随机对照试验

武汉市第一医院

干预性研究

2020/02/01

49

ChiCTR2000029434

连花清瘟胶囊 / 颗粒治疗新型冠状病毒肺炎随机、对照临床试验

河北以岭医院 武汉大学人民医院

干预性研究

2020/02/01

50

ChiCTR2000029433

连花清瘟胶囊 / 颗粒治疗新型冠状病毒肺炎疑似病例随机、对照临床试验

河北以岭医院 武汉大学人民医院

干预性研究

2020/02/01

51

ChiCTR2000029432

大剂量痰热清注射液治疗新型冠状病毒肺炎真实世界临床研究

广州中医药大学第一附属医院

干预性研究

2020/02/01

52

ChiCTR2000029431

以巨噬细胞为靶点抗新型冠状病毒肺炎治疗方法的临床研究

大连大学附属中山医院

干预性研究

2020/02/01

53

ChiCTR2000029430

新型冠状病毒 (2019-nCoV) 肺炎中医证候流行病学研究

湖北省中西医结合医院

观察性研究

2020/02/01

54

ChiCTR2000029400

中医药治疗新型冠状病毒肺炎临床对照研究

中国中医科学院

干预性研究

2020/01/29

55

ChiCTR2000029387

轻中度新型冠状病毒肺炎治疗策略随机对照研究

重庆市公共卫生医疗救治中心

干预性研究

2020/01/28

56

ChiCTR2000029386

糖皮质激素治疗重度新型冠状病毒肺炎的随机对照研究

重庆市公共卫生医疗救治中心

干预性研究

2020/01/28

57

ChiCTR2000029381

血必净注射液治疗新型冠状病毒肺炎疗效的前瞻性对照研究

广州医科大学附属第一医院

干预性研究

2020/01/27

58

ChiCTR2000029308

一项评价洛匹那韦 / 利托那韦 和干扰素 -α2b 联合治疗武汉新型冠状病毒肺炎住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的研究

武汉市金银潭医院(武汉市传染病医院)

干预性研究

2020/01/23

59

ChiCTR2000029418

中药治疗新型冠状病毒感染的肺炎重型患者随机对照试验

北京中医药大学东直门医院

干预性研究

2020/01/3

杂谈

朱长太:对《新型冠状病毒肺炎实验室检测技术指南》的修改建议

2020-2-13 12:50:22

杂谈

新型冠状病毒肺炎诊断不得不说的九个问题

2020-2-13 12:55:50

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