年轻帕金森病患者的生物特征及其潜在治疗靶标 ​

帕金森病(PD)是一种常见的神经系统变性疾病,老年人多见,平均发病年龄为60岁左右。大约10%的帕金森病患者的年龄在21岁-50岁以下,被称为年轻的帕金森患者YOPD。病理改变是中脑黑质多巴胺(DA)能神经元的变性死亡,神经元胞质内出现嗜酸性包涵体,存在异常α-突触核蛋白聚集。
 
近年来由于干细胞技术的快速发展,可将患者来源的细胞重编程为诱导多能干细胞(iPSC),随后分化为多巴胺神经元,形成了组织特异性PD模型。由于重编程消除了大多数表观遗传学变化,因此这种模型代表了疾病过程的最早阶段。
 
近日,美国Cedars-Sinai再生医学研究所C. N. Svendsen研究团队在Nature Medicine杂志上发表文章iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates利用iPSC构建YOPD模型,揭示了年轻PD患者的分子标志物,并且发现PEP005可作为潜在的治疗药物。
 
 
研究人员收集了3名YOPD患者(年龄30-39岁,无家族遗传史)的外周血单核细胞后进行该细胞重编程为iPSC,进一步将其诱导分化为多巴胺神经元(这些神经元表达多巴胺神经元标志物酪氨酸羟化酶、FOXA2和Nurr1等基因)。电生理记录也发现这些分化的神经元具有放电活动。这就表明YOPD来源的iPSC可有效分化为功能性多巴胺能神经元。
 
通过分子学检测发现在这些分化的神经元中发现α-突触核蛋白水平增加,出现聚集现象。为了弄清楚α-突触核蛋白增加的原因,研究人员利用RNA测序技术发现这些多巴胺能神经元编码突触、突触囊泡的基因上调,此外阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病等疾病相关的基因表达也上调,溶酶体蛋白表达下降。这就表明蛋白质降解受损可能是α-突触核蛋白积累的基础。
 
先前研究表明蛋白激酶C(PKC)激动剂PEP005、细胞自噬的增强剂 SMER28、海藻糖可以降低α-突触核蛋白水平。在上述经过重编程形成的多巴胺能神经元中蛋白激酶C-α的磷酸化水平升高。令人意外的是,只有PEP005和海藻糖可以降低α-突触核蛋白的水平(在24小时内,PEP005可将α-突触核蛋白充分降解,而不会改变溶酶体蛋白),同时PEP005可以增加酪氨酸羟化酶的表达,降低蛋白激酶C-α的磷酸化水平。
研究人员进一步利用10名对照组和12名年轻PD患者样本进行建组发现8名年轻PD患者存在α-突触核蛋白和蛋白激酶C-α的磷酸化水平升高。通过对这两个指标进行受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析,结果发现α-突触核蛋白的曲线下面积为0.96,而蛋白激酶C-α的磷酸化水平曲线下面积为0.99,预测准确率很高,这就充分表明这两者可以作为年轻PD患者的预测指标。
 
上述研究发现PEP005并不能改变溶酶体蛋白水平,那么就存在一种可能:PEP005可能通过蛋白酶体降解途径降低α-突触核蛋白,这一可能随后被证实:选择性蛋白酶体抑制剂epoxomicin可以抑制PEP005降低α-突触核蛋白的作用。连续3天向PD模型小鼠单侧纹状体注射PEP005后可明显降低α-突触核蛋白水平。
 
总的来说,本文聚焦于PD患者中特殊的一个群体-年轻患者,并通过重编程技术将年轻PD患者的外周血液中的单核细胞转变成多巴胺神经元,这种神经元中存在α-突触核蛋白聚集和蛋白激酶C-α的磷酸化水平升高,并且进一步发现这两者可以作为预测年轻PD患者的生物标志物。
 
原文链接:https://doi.org/10.1038/s41591-019-0739-1
1. A. H. Laperle, S. Sances, N. Yucer,iPSC modeling of young-onset Parkinson’sdisease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates,
研究进展

超过6成新冠患者无症状可能引起新一轮疫情爆发

2020-3-23 13:02:04

研究进展

单细胞转录代谢标记揭示mRNA降解策略

2020-3-23 13:05:21

0 条回复 A文章作者 M管理员
    暂无讨论,说说你的看法吧
个人中心
购物车
优惠劵
今日签到
有新私信 私信列表
搜索