临床药物Ebselen可减轻炎症反应

艰难梭菌(Clostridium difficile)对氧极为敏感,分离培养较困难,故命名为艰难梭菌。艰难梭菌是人类肠道正常菌群成员,不规范使用抗生素时,可导致肠道菌群失调。耐药的艰难梭菌大量生长繁殖,导致抗生素相关性腹泻和伪膜性肠炎等疾病。艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)引起的肠腹泻是一种日益严重的健康威胁。而CDI的典型诱因就是抗生素的使用,抗生素的使用会导致胃肠道共生菌群(GI)的失调,从而使该病原体得以生长。

为了缓和抗生素对正常菌群的影响,4月21日,美国斯坦福大学医学院病理学系的Matthew Bogyo 教授及其研究团队在Cell Reports Medicine上发表题为The Clinical Drug Ebselen Attenuates Inflammation and Promotes Microbiome Recovery in Mice after Antibiotic Treatment for CDI 的研究论文,在仓鼠模型中探究了具有抗毒素和抗炎活性的人类临床安全药物Ebselen可以减少结肠炎,防止艰难梭菌感染的再次发生,并且有助于减少炎症,促进抗生素治疗后小鼠体内微生物群落多样性的恢复。

研究团队首先在复发性CDI的仓鼠模型中测试Ebselen在感染急性期和复发期的疗效。构建4个实验组分别为:空载组1 (0.9% NaCl; n=5), 空载组2 (6.7% DMSO, 1% Tween 80in PBS; n=4),Ebselen治疗组(100 mg/kg; n=10)和万古霉素(vancomycin) 治疗组(10 mg/kg; n=10)进行实验研究。收集的盲肠和结肠组织的组织学分析显示,与空载组相比,经上皮损伤、充血、出血和炎性细胞浸润测量的Ebselen治疗组结肠炎发生率有统计学意义上的下降。同时分析模型小鼠复发期状况,观察到Ebselen治疗组的复发率下降,10只仓鼠中有4只存活到第21天,而仅万古霉素治疗组有10只仓鼠中有2只存活到第21天。Ebselen治疗可降低原发性CDI的发病率,并降低使用临床相关艰难梭菌株感染仓鼠的复发率。

在复发CDI仓鼠模型中,Ebselen可以减少炎症和复发

接下来,研究团队为了研究Ebselen降低CDI复发率的机制,探究了Ebselen对胃肠道微生物群的影响。以健康瑞士韦伯斯特老鼠为实验对象构建4个实验组:空载组、Ebselen治疗组、万古霉素治疗组和Ebselen与万古霉素联合治疗组分别处理5天。

对实验数据分析,发现万古霉素治疗对仓鼠微生物群系的调节作用较前处理组和空载组更强,万古霉素治疗组或Ebselen和万古霉素联合治疗组的小鼠形成了一个菌群失调群;空载组和Ebselen治疗组的胃肠道微生物组菌群具有相似的紧密聚类,这表明Ebselen治疗组对胃肠道微生物组菌群没有影响。

另外,通过测量各实验组菌群的多样性,发现与空载对照组相比,万古霉素会降低了肠道菌群的多样性,Ebselen治疗在处理期间没有改变微生物组菌群多样性,而Ebselen和万古霉素联合治疗降低了肠道菌群的多样性,表明万古霉素诱导菌群多样性减少。进一步统计分析发现经Ebselen治疗与正常的胃肠道微生物组菌群在多样性上没有差异。所以总的数据表明Ebselen治疗不会改变胃肠道微生物群,而万古霉素治疗则会导致肠道菌群失调。

Ebselen对胃肠道微生物群不产生影响

随后,研究团队进一步研究Ebselen治疗是否可以改变从万古霉素诱导的菌群失调恢复过程中微生物种类的组成。同样以健康瑞士韦伯斯特老鼠为实验对象构建4个实验组:空载组、Ebselen治疗组、万古霉素治疗组和Ebselen与万古霉素联合治疗组分别处理5天再恢复观察至28天。

数据分析发现,在处理阶段,万古霉素治疗或与Ebselen联合使用对仓鼠的微生物群落进行了重构,产生与空载组和Ebselen治疗组的仓鼠不同的微生物群落组成,测定的微生物群落香农多样性指数也出现了类似的下降。在恢复阶段开始万古霉素治疗组的香农多样性指数随着时间的推移而增加,随后万古霉素诱导的多样性在治疗阶段减少。与空载对照组相比,经Ebselen和万古霉素联合治疗的仓鼠在第28天扩增子序列变异多样性完全恢复,并且观察到联合治疗组中抗生素诱导的微生物重构恢复得更快。

这些数据表明Ebselen治疗能通过改善微生物群落多样性和恢复速率,使其恢复到健康对照组的水平,从而减轻抗生素引起的微生物失调。

Ebselen促进抗生素治疗后微生物组的恢复

最后,该研究团队研究了在艰难梭菌感染环境中使用万古霉素后,Ebselen是否也促进了微生物组的恢复。实验以CDI非致死性小鼠模型为对象构建4个实验组:空载组、Ebselen治疗组、万古霉素治疗组和Ebselen与万古霉素联合治疗组分别处理5天再恢复观察至28天,经Ebselen和万古霉素联合治疗的7只小鼠中,有4只恢复了胃肠道微生物群落,经万古霉素处理的仓鼠则全部保持了肠道菌群失调,而Ebselen治疗可以让肠道菌群获得更完全的恢复。

这些数据表明,Ebselen治疗可以通过促进抗生素治疗后菌群的恢复来补偿万古霉素诱导的菌群失调。进一步测量胃肠道在感染急性期和感染后第28天的恢复期的炎症水平,发现与空载组相比,万古霉素和联合治疗显著降低了炎症标志物,这与抑制CDI效果一致。在组织学分析中,Ebselen治疗可降低炎症标志物(lipocalin-2),且Ebselen和万古霉素联合治疗的宿主炎症水平在恢复期没有复发。这表明在万古霉素治疗中加入ebselen可以减少原发CDI的宿主炎症,从而产生万古霉素的益处,而且还可以防止感染后持续的炎症。

在CDI小鼠模型中,Ebselen可减轻宿主来源的炎症并促进微生物组的恢复

总的来说,该研究报告了一种小分子抗病毒临床药物Ebselen,可以减少CDI仓鼠模型的炎症和复发。同时,从抗生素诱导的菌群失调和CDI小鼠模型中的结果表明,Ebselen对菌群的调节机制是通过促进万古霉素诱导的菌群失调和抑制胃肠道炎症后的恢复来调节的。这些数据支持Ebselen作为治疗CDI的临床基础。

▎以上图片来源:Cell Reports Medicine

▎参考文献:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100005

研究进展

胆固醇通过稳定TAZ促进非酒精性脂肪肝炎

2020-4-26 18:55:46

研究进展

我国原创药GV-971获批在美国进行临床试验

2020-4-26 23:41:10

0 条回复 A文章作者 M管理员
    暂无讨论,说说你的看法吧
个人中心
购物车
优惠劵
今日签到
有新私信 私信列表
搜索