性别因素对武汉市新冠肺炎患者炎症反应及预后的影响

2020已过去一半,不知道受疫情影响的小伙伴们返校没有。2019年爆发的冠状病毒疾病(COVID-19)已成为国际关注的突发公共卫生事件,它是由新发现的SARS-CoV-2引起的传染病,具有很高的传播能力,会导致聚集性重症甚至致命性肺炎。本期就带大家了解一下性别对新冠炎症反应的影响,以及与新冠肺炎严重程度和死亡率的关系。
受试者
从同济医院纳入了COVID-19住院患者548例,其中279名(50.9%)为男性,269名(49.1%)为女性。314例(57.3%)被评估为重症病例,90例是在随访期内的死亡病例。
统计分析
小编在这里归纳一下本研究中方法部分所涉及的统计分析。两组间的比较采用Mann-Whitney U检验来执行,皮尔森卡方检验用于比较不同组的分类值。使用Kruskal-Wallis检验进行多组比较,然后进行Wilcoxon组间比较。对于生存分析,采用Kaplan-Meier法估计按性别、年龄分组的生存率,并使用对数秩检验进行不同亚组之间的比较,值得一提的是,该KM方法是使用JMP SAS软件来分析的。应用单变量和多变量Cox比例风险回归模型来识别与死亡相关的性别危险因素,并报告了风险比和95%置信区间。在单变量比例风险回归模型中调整了年龄,合并症(共病)和吸烟史,因为它们已被证实为COVID-19严重程度的危险因素。随后,从单变量分析结果中选取有意义变量,建立多因素Cox比例风险回归模型,包括性别、年龄、合并症和吸烟史。采用多元线性回归模型确定各因素与炎症反应的关联性(偏回归系数,调整后的β值),并进行相关统计学意义分析。
结果
COVID-19住院病人死亡率的性别差异
截至2020年3月3日,90例(16.4%)患者死于新冠肺炎,其中男性死亡率为22.2%,是女性(10.4%)的2倍左右。对不同性别患者的KM生存分析也显示,男性患者的生存率比女性患者低(图a)。此外,患者尤其是男性患者的生存率在入院后的前15天迅速下降,然后逐渐趋于稳定。与女性患者相比,男性患者中重症患者、慢性阻塞性肺疾病、冠心病、淋巴细胞减少和血小板减少的发生率更高,炎症指标水平更高,并伴有缺氧,肾功能和肝功能恶化以及并发症的发生率更高。
将所有患者按年龄分为青年、中年、老年3个子组,男女死亡率均随年龄增加而攀升,值得注意的是,男女年龄分布之间没有差异。前2个子组(年轻人和中年人)在男性和女性之间的死亡率没有差异,而老年男性患者的死亡率高于女性患者(38.1% vs 17.5%)。综合考虑性别和年龄的影响,4个子组的生存率存在显著差异(图b),老年男性患者生存率曲线最低,其他曲线分布比较接近。由于男性患者的严重比例高于女性,314名COVID-19重症患者的性别和年龄相关的死亡率被进一步分析。结果显示,性别、年龄对死亡率均有显著影响,老年重症男性患者死亡率最大(48.9%)。
最近的研究表明,与没有共病的患者相比,有共病的患者疾病严重程度更高。在这项研究中,考虑到性别、年龄、吸烟史和合并症,采用Cox比例风险回归模型对所有COVID-19患者进行单变量和多变量分析,以确定与死亡相关的危险因素。未校正和校正结果均显示性别、年龄和合并症是新冠肺炎患者死亡的显著危险因素。在调整了年龄,吸烟史和合并症之后,男性患者比女性患者的死亡率更高(图c)。
 

新冠肺炎患者过度炎症反应与病情严重程度相关
由于男、女新冠肺炎患者吸烟史差异较大,作者选择了无吸烟史的患者作为研究对象,研究性别、年龄、合并症对炎症反应的联合影响。将233例没有吸烟史且有细胞因子数据的患者根据病情严重程度分为3个子组,即轻度,重度,死亡。炎症反应过度的患者,其特征是炎症细胞因子(sIL-2R,IL-6,IL-8或IL-10)和炎症蛋白(LDH,铁蛋白或hsCRP)的高水平,或淋巴细胞计数的低水平,这些患者中的重症和死亡病例所占比例较大(详见下图)。
 

COVID-19患者炎症反应中与年龄相关的性别易感性
考虑到新冠肺炎患者的年龄分布,作者探索了性别对炎症反应的影响(详见下图)。与女性患者相比,男性患者的铁蛋白和 hsCRP水平在青年、中年和老年3个子组中均较高。具体地说,老年男性患者的IL-10和LDH水平高于老年女性,年轻和中年子组的sIL-2R、TNF-α和LDH水平也有相似的差异。此外,男性患者外周血淋巴细胞计数呈下降趋势。除IL-1β外,所研究的炎症指标随年龄增长呈上升趋势,而淋巴细胞计数则逐渐下降。
 

COVID-19患者炎症反应中与合并症相关的性别易感性
作者根据性别和共病情况将患者分为4个子组:男性无共病组、女性无共病组、男性共病组和女性共病组。结果表明,共病患者的年龄、重症率和病死率较大,而男性和女性的共病人数没有差异。这4个子组的sIL-2R, IL-6血清水平和淋巴细胞计数等指标均有显著差异。无论有无共病,男性组患者的铁蛋白和hsCRP水平均高于女性组。共病组男女患者sIL-2R、IL-10、TNF-α血清水平及淋巴细胞计数均有显著性差异,而无共病组则无明显差异。男性共病组sIL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的血清水平均高于无共病组。另一方面,与无共病的女性相比,有共病的女性IL-8、铁蛋白和 LDH的血清水平更高。
在所调查的新冠肺炎患者中,高血压、糖尿病、冠心病等10种合并症中,高血压、糖尿病是最常见的合并症,其病例数足以作进一步分析(图a)。通过这种方式,作者选择了性别,年龄,高血压和糖尿病进行多元线性回归,从而研究性别与炎症性蛋白质和细胞因子之间的相关性(图b)。结果表明,性别与IL-10、TNF-α、LDH、铁蛋白、hsCRP水平呈正相关,与淋巴细胞计数呈负相关;除IL-10外,年龄与这些细胞因子具有相似的相关性,并且与sIL-2R,IL-6和IL-8也呈正相关。此外,高血压与sIL-2R、TNF-α呈正相关,糖尿病与IL-10也呈正相关。

综上所述,性别、年龄、合并症是新冠肺炎死亡的重要危险因素。过度的先天免疫和促炎活性,以及适应性免疫反应的不足,促使男性特别是老年男性发展成细胞因子风暴,从而引起潜在的ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、多器官衰竭和死亡。
 
参考文献:Gendered effects on inflammation reaction and outcome of COVID-19 patients in Wuhan
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