郭德良团队揭示调节甘油三酯合成酶DGAT1为新的抗肿瘤靶点

脂肪酸(Fatty acids)是细胞中必不可少的脂质,是构成复杂膜结构的主要成分(例如甘油磷脂和鞘脂),也可以通过线粒体介导的β氧化和三羧酸(TCA)循环分解为细胞提供能量。但是过量的脂肪酸或脂肪酸代谢中间产物的积累会引起严重细胞毒性,导致细胞损伤。因此,控制游离脂肪酸的水平并通过将其引导至线粒体中进行氧化和传递给结构脂质来维持其体内稳态对于维持细胞功能至关重要。

近年来,越来越多的研究表明癌细胞中的脂代谢与正常细胞中的相比发生了显著改变,尤其是脂肪酸的合成水平在很多类型的癌症中都大大提高【1,2】。然而迄今为止对于癌细胞如何维持脂质代谢平衡以防止过多脂质引起毒性仍然是一个很大的研究空白。

2020年6月18号,美国俄亥俄州立大学肿瘤中心郭德良教授的研究团队,以程祥博士和耿峰博士为并列第一作者在Cell Metabolism杂志上发表题为Targeting DGAT1 ameliorates glioblastoma by increasing fat catabolism and oxidative stress的研究论文。该研究首次揭示二酰基甘油-酰基转移酶DGAT1是人体恶性胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)关键的脂质平衡调节因子,并揭示DGAT1是一个非常有希望治疗GBM的新的药物靶点。

胶质母细胞瘤是中枢神经系统恶性程度最高的肿瘤,近二十年临床治疗仍然没有大的突破。即使综合手术和放化疗治疗,病人平均生存期仍仅有15个月。郭德良教授的研究团队一直致力于癌细胞内的脂质调节机制的研究,以期找到新的癌症治疗靶点和策略。在2009和2011年,他们首次发现脂肪酸合成和胆固醇吸收在胶质母细胞瘤中通过激活关键转录因子SREBP-1被极大提高【3-5】。2015年,他们发现葡萄糖可以通过激活SREBP-1刺激肿瘤细胞脂肪酸合成【6】。2016 年,他们首次发现脂滴(Lipid droplets, LDs)大量存在于人体胶质母细胞瘤中, 并发现靶向胆固醇酯合成酶SOAT1,又称为ACAT1,可以抑制SREBP-1介导的脂质合成,从而抑制GBM的生长【7】。令人感兴趣的是,在前列腺癌,结肠癌和肾癌中脂滴也被报道广泛存在【8】
脂滴通常存在于脂肪组织中并和肥胖紧密相关,也可以形成于患有脂肪肝或动脉粥样硬化的患者的肝细胞和巨噬细胞中。脂滴被整合了很多蛋白质的磷脂单层膜所包裹,其内存储大量的甘油三酯(Triglycerides, TGs)和胆固醇酯 (Cholesterol esters, CEs)【9】。甘油三酯的合成由两个二酰基甘油-酰基转移酶DGAT1和DGAT2调控。DGAT1在小肠中高表达以促进脂肪酸吸收,并在睾丸,脂肪组织和肝脏中也有高表达【10】。DGAT2在肝脏和脂肪组织中高表达,但在小肠中低表达【11】。但是在癌症中关于DGAT1和DGAT2的表达模式和功能研究非常少。

 

该研究首次揭示了DGAT1在胶质母细胞瘤病人组织标本中高表达,且DGAT1的表达量与病人的整体存活时间呈负相关。该研究揭示DGAT1通过将过量脂肪酸转化成甘油三脂并存储于脂滴中,从而保护胶质母细胞瘤细胞免受因脂代谢不平衡导致的毒性损伤(图 1)。抑制DGAT1阻止了脂肪酸转化成甘油三酯,从而打破了脂质平衡,引起过量脂肪酸进入线粒体氧化并产生大量的活性氧(ROS),导致线粒体损伤,细胞色素c释放和肿瘤细胞凋亡(图 1、2)。在裸鼠动物模型中他们成功地实现了靶向抑制DGAT1阻断脂滴的形成从而抑制胶质母细胞瘤的生长。这一重要研究揭示了DGAT1是胶质母细胞瘤中关键的脂质平衡调节酶,靶向抑制DGAT1有可能成为非常令人期待的治疗GBM的新方法,并有望推广到其他类型的肿瘤治疗中。
图1. 肿瘤靶向DGAT1 示意图

图2. 透射电镜 (A)和共聚焦显微镜(B-C)揭示DGAT1抑制导致GBM细胞线粒体损伤

据悉,俄亥俄州立大学肿瘤中心新近成立了肿瘤代谢研究中心,由郭德良教授领衔。学校倾注大量资金全球公开招聘致力于肿瘤代谢研究的PI https://www.nature.com/naturecareers/job/assistant-associate-or-full-professor-the-ohio-state-university-osu-726729 和博士后,待遇优厚。感兴趣的朋友请直接和郭德良教授联系(d [email protected] )。

 

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.002

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