文献解读:胰腺癌中PARP抑制剂分子机制

我们今天要看的是3月份发表在Molecular CancersIF=10.6)杂志上的一篇文章,作者详细阐述了合成致死和同源重组的概念,为我们解释了PARP抑制剂的作用机制,列举了目前PARP抑制剂在胰腺癌中的应用,并且讨论了耐药性等问题。下面,小编带大家详细地看一下文章内容吧。
PARP inhibitors in pancreatic cancer:molecular mechanisms and clinical applications
PARP抑制剂的分子机制和在胰腺癌中的临床应用
 
HRR和合成致死
目前已知的DNA损伤修复途径主要有6种,其中碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR)和跨损伤DNA合成主要负责DNA单链断裂(SSBs)的修复工作。当SSBs修复发生缺陷时,就会形成DNA双链断裂(DSBs),这时就轮到同源重组修复(HRR)和非同源末端连接修复(NHEJ)上场了。HRR以姐妹染色单体为模板恢复原始的DNA序列,在真核生物的修复中占主要地位。NHEJ通常无法复原损伤前的序列,更容易出错,也更容易导致染色体畸变。
 
合成致死,是指当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时就会导致细胞死亡,它又可以分为剂量性合成致死(SDL)和条件性合成致死,SDL是指一个基因/蛋白的抑制表达和另一个基因/蛋白的过表达造成细胞的死亡,如图1.a所示。条件性合成致死取决于某些内在条件(如遗传背景、缺氧或代谢变化)以及外在条件(如DNA损伤药物的应用等)。不管怎样,一定是两个基因或蛋白都会发生异常。

 图1. 合成致死概念图
 
PARP的机制
PARP聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 是一种DNA修复酶具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。PARP蛋白家族的18个成员中,PARP-1极为重要,它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活,被认为是DNA损伤的感受器,并且能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化,因此在DNA单链断裂修复和双链断裂修复中都起着重要作用。PARP-1在与受损伤的DNA结合后,会以NAD+为底物将ADP核糖单体转移到受体蛋白上,形成PAR聚合物,使被修饰的蛋白带有大量负电荷。在PARP-1自修饰过程中,PARP所带电荷不断增加,导致与DNA解离和活性的丧失。
 
PARP抑制剂的作用机制
PARP抑制剂(PARPis)的作用原理正是合成致死,它可以结合到PARP-1NAD+催化位点,加固PARP-1DNA的结合,导致PAR-1无法从DNA损伤位点上脱落,打破了催化循环PARP-1的功能丧失导致了未修复SSBs的积累和复制叉的停滞,进一步造成DSBs的发生,这时就需要HRR来修复DSBs。因此,对于有HRR缺陷的肿瘤细胞,在PARPis的作用下会发生联合致死。除此之外,PARPis还有其他的联合致死模型,比如HRR缺陷联合PARPis抑制NHEJ导致细胞死亡等,小编就不一一列举了,毕竟它们的影响程度尚不清楚。
 
BRCA是广为人知的抑癌基因,其等位基因的丢失,增加了乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等的风险。在DSB的主要修复途径HRR中,BRCA1BRCA2以及其他BRCA蛋白起着重要作用,当这些蛋白功能受损导致HRR功能失常时,BER即碱基切除修复就成了主要的后备军。这样一来,BRCA1/2突变细胞的HRR途径异常,加上PARPis导致的BER障碍,就造成了基因组的不稳定和细胞的死亡,这一模型就是当前的主流假设,但是也有研究对其提出了质疑。这里,小编补充一句,PARP参与DNASSBs损伤修复,BRCA则参与DSBs修复,当两者都出现异常时,DNA损伤无法被修复,最终将会导致细胞的死亡。

 图2. PARP抑制剂的作用机制和耐药性
 
3是作者基于cBioportal构建的BRCA1BRCA2同其他基因间的互作类型,对于挖掘新药的靶点以及降低耐药性可能会有所帮助。

 图3. BRCA基因相关的互作
 
PARPi耐药性
因为PARPis的作用机制跟HR缺陷有关,所以肿瘤细胞中任何恢复HR的方法都可能会导致PARPi耐药。在已发现的几种途径中,第一种是BRCA的反向突变(指同一基因上的第二个突变,能逆转或补偿原来的DNA 突变),以及高甲基化的BRCA1启动子发生去甲基化;第二种是miRNA的突变造成耐药性;第三种是53BP1蛋白的功能丧失,逆转BRCA1突变型细胞中的HR缺陷;第四种是HR关键蛋白RAD51增加造成的耐药性。
 
一些非HR恢复途径在PARPis耐药性机制中也发挥着重要作用,有研究表明HR修复蛋白PTIP的缺失会稳固和保护复制叉,最终促使PARPi耐药;PARP-1PARPis的主要靶标,因此PARP蛋白水平的降低也会导致PARPi耐药;某些影响PARPi在细胞中转运的蛋白也会促使耐药性的发生,比如多重耐药蛋白MDR1的高表达会造成细胞内PARPi水平的降低。
 
预后和治疗的生物标志物
利用biomarkers识别适合用PARPi治疗的患者,并预测治疗效果具有重要的意义。已开发的biomarkers包括BRCA及其他与HR相关的基因突变,但是目前还没有一个标准的筛选方法,下面是作者列举的一些确定预后和治疗反应的方法。
 
(1) BRACAnalysis CDx:该系统可以检测全血样本基因组中的BRCA突变,获得了FDA批准。但因为还存在其他基因的突变,所以它不足以预测疗效。
 
(2) Functional assays:功能检测方法能够检测HR缺陷,为识别类BRCA提供了替代方法。比如 RAD51H2AXATMFA蛋白和(PI3K)/AKT/mTOR通路都是潜在的PARPis生物标志物。
 
(3) PARP-1相关的biomarkersPARP-1PARPis的主要靶点,但是并没有没有检测PARP-1作为生物标志物的方法,但是一些PARP-1相关因子可作为预测标志物。例如,CDK5沉默与PARPis的联合致死有关,53BP1REV7的缺失会造成PARPi耐药性等。
 
(4) NHEJ相关的biomarkersHR缺乏的肿瘤细胞依赖于易错的NHEJ途径进行修复,基于此,LOHMyriads HRD这两种技术也可作为biomarker,而且它们未考虑BRCA的反向突变,避免了BRCA恢复引起的不准确的标记检测。
 
胰腺癌相关的临床试验
目前,已获批的PARP抑制剂有Olaparib奥拉帕利、Rucaparib芦卡帕利、Niraparib尼拉帕利和Talazoparib他唑拉帕利,这些药大多针对于卵巢癌。在PARPi临床试验中,作者查询到31个跟胰腺癌相关的记录,大部分都处于I期或II期。关于前面提到的四种药,咱们简单了解一下。
 
奥拉帕利:FDA批准的第一个PARP抑制剂,商品名Lynparza,用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗,也是唯一一个获批用于晚期乳腺癌治疗的药物。目前其适应症已经扩大到乳腺癌、输卵管癌、胰腺癌等,且临床地位也进一步得到了提升,但是其价格太贵,惠及人群还是很少。在已有的用奥拉帕利来治疗胰腺癌患者的研究中,部分显示出了该药的疗效。
 
芦卡帕利:美国获批的第二款PARP抑制剂,201612月美国FDA加速批准其上市,商品名为Rubraca。一项处于二期的研究,重点分析了芦卡帕利在携带BRCA1/2突变的胰腺癌患者中的疗效和安全性,表明Rucaparib具有可接受的安全性,对晚期胰腺癌患者是有益的。
 
他唑拉帕利:具有双重作用机制,不仅能够阻断PARP酶的活性,还可以将PARP酶束缚在DNA损伤位点,于201810月获FDA批准用于乳腺癌。一项I期研究中,他唑拉帕利的MTD(最大限制剂量)1.0 mg/天,有4/13的胰腺癌患者展示出了临床效益。
另外,还有一项临床I期的研究表明veliparib维利帕利在联合吉西他滨和RT治疗局部晚期胰腺癌患者时是安全和耐受的。
 
关于PARP抑制剂,咱们今天就先聊这么多了,have a nice day
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