文献解读:m6A调节基因在结直肠癌预后中的潜在作用

大家好!今天要和大家共同分析的文献为20205月发表在Frontiers in OncologyIF = 4.137)上的文章。本文全面分析了m6A调节基因mRNA表达与结直肠癌的发病、发展及预后之间的关联。通过使用Cox回归分析、LASSO算法、生存曲线分析及列线图分析,发现WTAPFTO的异常表达与结直肠癌的病程发展显著相关,并且YTHDC2ALKBH5是可以独立预测结直肠癌患者预后的关键基因。这项研究表明了RNA修饰在结直肠癌病程发展中的重要作用,并为治疗方法的选择提供了潜在的指导性生物标记。

题目Exploration of Potential Roles of m6A Regulators in Colorectal Cancer Prognosis

探索m6A调节基因在结直肠癌预后中的潜在作用

摘要

结直肠癌(CRC)是世界范围内发病率最高的常见恶性肿瘤之一。自从首次发现以来,RNA甲基化(m6A)就被认为对癌症的发生和发展有巨大影响。本文全面分析了m6A调节基因的mRNA表达与来自TCGA数据库中CRC肿瘤样本的流行病学信息之间的关联。应用多变量Cox回归模型筛选m6A调节基因,这些调节基因的mRNA表达与CRC肿瘤样本的总体生存率有显著相关性,并将这些显著变化调节基因用于LASSO回归分析以构建CRC预后预测模型。在多变量分析中选择了两个m6A调节基因,即YTHDC2ALKBH5。基于这两个调节基因构建CRC预后预测模型,通过该两个调控基因的表达情况可以明确区分预后良好和较差的CRC肿瘤样本,而与潜在的混杂因素无关。这项研究应有助于识别不同预后的CRC患者和指导治疗方法的选择。

流程图

 

文章概述

1. 数据的选取

本文选取了TCGA数据库中的522个样本,其中包括487个结肠直肠癌组织,以及35个癌症周边组织样本,详细情况见表1

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2. m6ACRC发病及发展的相关性分析

本文选择了12m6A调节基因进行研究,分别为5m6A修饰基因(METTL3METTL14WTAPRBM15ZC3H13),5m6A识别基因(YTHDC1YTHDC2YTHDF1YTHDF2HNRNPC),2m6A消除基因(FTOALKBH5);
②12m6A调节基因的在样本中的表达情况见图1A,其中7个下调表达(METTL14WTAPYTHDC1YTHDC2ALKBH5FTOYTHDF2)和1个上调表达(YTHDF1);
根据CRC发展的不同阶段,将癌组织分型为I期到IV期,用于比较不同阶段中每个调节基因mRNA表达的方差分析表明,随着CRC的发展,WTAPFTO分别表现出显著持续升高和降低表达,结果见图1B
以上结果表明了某些m6A调节基因与CRC发病和发展之间的潜在关联,这些基因用于筛查CRC预后标志的分析应该是可行的。

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3. m6ACRC预后的相关性分析

根据8种差异表达m6A调节基因的mRNA表达情况,将CRC肿瘤样品分型,检验不同分型间的预后情况差别;
进行层次聚类分析,选择确定最佳样本聚类数为5,如图2A所示。根据8个调节基因表达情况计算出肿瘤样本之间的欧式距离,图2B为肿瘤样品的聚类结果;
如图2C所示,根据层次聚类得到的5个群集样本显示出显著不同的OSoverall survival总体生存)概率,这表明m6A调节基因与CRC预后之间可能存在关联。

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4. CRC预后预测模型构建

本文使用多变量Cox回归模型进一步筛选与CRCOS概率显著相关的m6A调节基因。结果表明YTHDC2ALKBH5为合适的调节基因(图3A);
将两个基因应用于LASSO回归分析以构建CRC预后预测模型,计算每个CRC肿瘤样本的风险评分,通过风险评分中位数对样本进行分型。生存曲线分析揭示了两个样本组之间显著不同的OS概率(图3B),这表明了模型在CRC预后预测中的可靠性。

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5. 风险评分与流行病学数据相关分析

①CRC肿瘤样本的风险评分是否与主要涉及年龄,性别和癌症病程阶段等常见流行病学统计数据相关?
按中位年龄(图4A)、性别(图4B)将患者分类时,发现不同年龄、性别之间的样本风险评分没有显著差异。
如图4C所示,从I期到IV期,风险评分一直在上升,这与其不良的预后预测趋势相一致。
进行多变量Cox回归分析表明,基于m6A调节基因的预测模型可以可靠地预测CRC患者的预后,而与年龄、性别及癌症阶段无关(图4D)。

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6. 列线图构建及验证

构建了列线图来预测1年,3年和5OS,如图5A所示;
校准图表明,列线图预测的OS与实际OS吻合较好,尤其是1年和3OS的预测非常准确(图5B-D)。这些结果表明,风险评分可以增强流行病学特征,有助于更好的进行CRC预后评价。

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结语

本文通过TCGA公共数据库的结直肠癌数据,结合了RNA编辑与结直肠癌的可能性联系,系统性分析了RNA编辑相关基因与结直肠癌发病、发展及预后之间的关联。筛选出了2个与CRC病程发展相关的基因,找到了2个基因可以预测CRC预后。与前期分享的一篇文章分析思路及方法大体相同,这是一套针对公共数据的适用性很强的分析流程。

本文的亮点是将m6A基因与不同病程分型的结直肠癌联系在一起分析,并得到了较好的预测模型。除此之外,本文也有两个需要提高的地方,一是分析的方面很多,结直肠癌的发病、发展及预后都有分析,得到了不同的变化基因,但没有联系起来,显得结果有些散乱;二是缺少外部数据的验证,结果的广泛适用性存疑。

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