举例探讨重复测量资料的统计方法

重复测量资料在医学研究中很常见,比如观察服用降压药物后,血压随时间的变化趋势(时间概念),同一肿瘤患者不同肿块的标志物差异(空间概念)等,其特点是同一研究对象的重复测量值之间是非独立的

然而,对重复测量数据统计分析方法的误用情况十分严重。下面我们举例来探讨重复测量资料的统计方法。

一、单组前后测量(仅测量两次)

某研究采用A方式治疗10例烧伤患者,分别记录治疗前1天、治疗后10天(两个时点)体内乳酸的变化,见表1。为研究A治疗方式对烧伤患者乳酸含量是否有影响,则需要比较治疗前1天和治疗后10天的乳酸含量差别,该如何统计分析?

表1. 烧伤患者体内乳酸的变化(μg/mL,± S)

此时,可采用配对t检验或重复测量方差分析,二者结果一致。

这里要强调的是,配对t检验可以分析:①同一研究对象给予处理前、后比较;②同一研究对象给予不同处理比较;③不同研究对象配对后,随机接受不同处理比较。但是,重复测量方差分析则只能分析第①种情况。

上述例子属于同一研究对象给予处理前、后比较的情况。因此可以采用配对t检验或重复测量方差分析。

二、单组重复测量(测量≥3次)

某研究采用A方式治疗10例烧伤患者,分别记录治疗前1天、治疗后10天、治疗后20天(多个时点)体内乳酸的变化,见表2。为比较治疗前1天、治疗后10天和治疗后20天的乳酸含量差别,该如何统计分析?

表2. 烧伤患者体内乳酸的变化(μg/mL,± S)

此时,可采用重复测量资料的方差分析。此种研究类型属于单因素重复测量设计,只涉及一个时间因素,主要观察的是研究指标随时间的变化趋势。

如果整体差异具有统计学意义,再进行两两比较(post-hoc),观察各个时间点的差异。如果对多个时间点仍然简单地用配对t检验,则会增加犯I型错误的概率。此时,需要控制多重比较时I型错误发生的概率,包括各组均数间任意两组的比较(如SNK法,Bonferroni法和Tukey法等)和一个对照组与其他组之间的比较(如Dunnett-t检验等)。

三、两组前后测量(仅测量两次)

某随机对照试验采用A、B两种方式治疗20例(每组10例)烧伤患者,分别记录治疗前1天、治疗后10天(两个时点)体内乳酸的变化,见表3。要进行组间比较,重点关注不同治疗方式的效果差异,该如何统计分析?

表3 烧伤患者体内乳酸的变化(μg/mL,± S)

此时,可以做协方差分析,通过基线初始值校正治疗后的值,来比较组间差异。但是,必须检验反应变量(治疗后10天乳酸含量)的测量结果是否满足协方差分析的前提条件,如总体斜率相等、正态性、方差齐性等。

可能有人会问:是否可以用治疗前、后的值相减,生成一个差值,对两组间的差值进行两样本均数比较的t检验?

事实上,这种设立对照的前后测量设计资料能否用前后差值进行组间比较,是一个学术界争论了30年悬而未决的问题!问题的关键在于前后测量值转换为差值之后,会损失原有数据包含的信息,同样的差值可以还原出方差差距很大的不同原始数据。

此外,差值往往不符合正态性和方差齐性的条件,无法满足两样本均数比较t检验的前提条件。如果两组间基线值(治疗前1天的乳酸含量)不同,差值更不能作为判别组间差别的依据。因此,在没有基线参照的条件下,用前后差值做组间比较必须慎重

还有人会问,此种情况是否可以采用重复测量资料的方差分析?有学者认为两次重复测量同样是重复测量数据,可以采用重复测量资料的方差分析,而且其结果要优于配对t检验;有学者则反对采用重复测量资料的方差分析,认为具有两时点的平行对照,重复测量资料的方差分析就是把每个样本治疗前后的值取平均值,再用方差分析方法比较两组均值的差异,这样会掩盖真实的结果和疗效。这里你有什么看法呢?欢迎大家积极留言,进行讨论!

四、两组重复测量(测量≥3次)

某随机对照试验采用A、B两种方式治疗20例(每组10例)烧伤患者,分别记录治疗前1天、治疗后10天、治疗后20天(多个时点)体内乳酸的变化,见表4。为进行组间比较,并观察乳酸含量在治疗前1天、治疗后10天和治疗后20天的组间变化趋势是否有所不同,该如何统计分析?

 

表4 烧伤患者体内乳酸的变化(μg/mL,± S

此时,可以采用重复测量资料的方差分析。此种研究类型属于两因素重复测量设计,除包含时间因素外,还将受试者按照其他研究因素(本例中为治疗方式)进行了分组。

当然,在重复测量资料分析前,需要对球性条件进行验证,即任意两个时间点之间的差值的方差应该相等(不要求精确,差别不大即可)。目前最常用的是Mauchly球性检验。如果球性条件得到满足,可以直接采用普通的单因素方差分析,否则需要对结果进行校正或采用多因素方差分析。

如果对不同时间点的测量结果进行两样本均数比较的t检验,每个时点做1次检验比较不同治疗方案的差异,势必会增大假阳性错误。(本例中的3个时点就要做3次t检验。如果测量时间点或者治疗方案分组更多的话,需要比较的次数更多)

因此,我们对重复测量资料进行统计时,一定要具体问题具体分析。根据我们的研究目的和数据类型选择合适的统计分析方法,切忌盲目套用模型和公式。

重复测量资料的统计分析方法,你用对了吗?

参考资料:

[1] 孙振球,《医学统计学》(第3版)

[2] 冯国双,《医学实验设计分析与SAS实现》

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