文献分享:青年白血病综述

文献分享——青年白血病综述

前言青年白血病AML定义AYAs的特别之处染色体改变分子异常AYAs治疗相关的死亡率生存率心理因素临床实验参与度低AYAs的临床治疗方案选择关于移植后记

前言

今天分享的文章是发表在Blood上的一篇综述:

知识来源:

博客:

  • https://www.fredhutch.org/en/news/spotlight/2018/02/hb_bolouri_meshinchi_naturemedicine.html
  • https://www.cancer.net/cancer-types/leukemia-acute-myeloid-aml-childhood/statistics
  • https://www.cancer.gov/types/aya

文献:

  • The molecular landscape of pediatric acute myeloid leukemia reveals recurrent structural alterations and age-specific mutational interactions

青年白血病AML

青少年和年轻人 (AYAs) 组成一个独特的患者组,对于AYAs来说,他们初诊的AML后,在疾病生物学、社会心理挑战、生存和其他重要方面与儿童以及中老年人不同

这里我看的这篇文章就是比较了AYAs的不同化疗方法,认为儿科和成人方法都不适合 AYAs,AYA群体的特异性治疗方法的发展值得进一步考虑。

定义

美国国家癌症研究所(NCI)定义:15至39岁(www.cancer.gov/types/aya)的患者是AYA,并且有以下认识:AYA患者与年轻和老年患者在心理和生理上不同,而且这些差异会影响治疗反应

同时,我们需要了解,英国国家癌症研究所把AML按照年龄分成了儿童/AYA/老人白血病

其他区域可能只是分成了儿童和成人白血病,有时把AYA定义在18-21岁

AYAs的特别之处

染色体改变

主要是染色体大片段的改变。

长期以来,人们一直认识到,AML的生物学随着年龄的增长而变化,早期认识到常见的细胞遗传异常中与年龄相关的变异有助于建立这种认识。2017年发表的一篇文章中,对5564个初诊患者(从婴儿到成人)分析了染色体改变,结果如下:

根据上表可以看出:

  • 预后良好的染色体改变(favorable cytogenetics)在婴儿到AYA的过程中随年龄升高而逐渐增多,但是在老年人中比例又较低
  • 正常核型(Normal karyotype)则随年龄逐渐升高,在老年人中达到52%比例。
  • 预后较差的染色体改变(unfavorable cytogenetic abnormalities)在各个年龄段中均较为罕见
  • 复杂核型(complex cytogenetics)在婴儿群体中多见,而在AYA中比例最低。

对于AYAs来说,其临床特定总结如下:

  • 正常核型(Normal karyotype)最多见
  • t(8;21),inv(16)/t(16;16),11q23 染色体改变稍多见
  • 复杂核型(complex cytogenetics)、chr7单倍体及chr5异常罕见

分子异常

主要是关于点突变、indel等小片段的改变。

在2017年发表的一篇文章中(这篇文章就是TARGET的出处),他们比较了不同年龄儿童的突变基因情况,不同年龄段内的个体所发生的突变和年龄有有很强的关联性,具体情况如下图总结:

图中:

  • 在成人中最常见的突变以绿色表示。在 AYAs 中最常见的突变以红色表示。在儿童中最常见的突变以蓝色表示。
  • FLT3-ITD(黑色)在所有年龄组内发生频率相似。

根据文章:

分组: infants children AYAs adults
age: <3 years 3-14 years 15-39 years >40 years
KRAS 23% 11% 7% 6%
NPM1 3% 10% 18% 34%

除了上述基因外,一些和克隆性造血相关的基因(ARCH-related genes)如:IDH1/2,DNMT3A,TET2,TP53,RUNX1等基因则主要在adults中出现。

根据TARGET这个项目的结果,其实可以指导我们的临床用药,例如:

* FLT3-ITD阳性的患者因为在所有年龄中都有,所以TKI可以用于不同年龄段的患者,但是需要FLT3-ITD阳性。
* IDH1/2的抑制剂则可能只有年龄稍大的老年人可以受益。不太可能被纳入儿科或 AYA AML 中。

AYAs治疗相关的死亡率

AYAs患者比年轻患者更容易发生treatment-related mortality (TRM)。

2016年Tomizawa et al发表的一篇文章中证明:年龄>15岁有3倍更高的几率发生TRM(HR 5 2.789;P 5 0.002)

在COG组织进行的另外一项研究中,本意是为了探索在诱导化疗和巩固化疗中加入gemtuzumab ozogamicin (GO)的疗效。结果显示,虽然GO的添加让AYAs和儿童发生TRM的比例都下降了,但是,TRM仍在AYAs中发生率更高:AYA是13.3%,而儿童则7.3%。

生存率

AYA患者的总体存活率优于中老年人,但低于儿童。

近年有2个研究利用美国NCI的SEER-18机构数据做了一定的研究:

  • Nasir et al在AYA的定义上更为狭窄(19-30岁)。他们比较了1973 到2012年间的数据,并将时间分为了3个阶段——1973-1991、1992-2000以及2001-2012年。虽然随着时间的推移,和年轻患者一样,AYA患者的存活率有所提高,但每次间隔内,AYA患者的死亡率较高
  • Kahn et al在AYA的定义上则与NCI的定义一致(15-39岁)。同样也证明 AYA 患者的存活率不如儿童存活率

同样,还有其他人的研究:

  • Pulte et al利用美国和德国的登记数据,通过对15-24,25-34,35-44,45-54,55-64,65-74,以及>75岁的群体进行分析,发现33,甚至34岁的患者的存活率,明显优于老年群体

  • Pemmaraju et al分析了在德克萨斯大学MD安德森癌症中心治疗的近4000名AML患者的结果,并比较了AYA患者(将AYA定义为16-29岁)与老年患者的结果:AYA与缓解有显著关联,与复发负相关。且整体生存率更高

其他人的研究数据可以得到类似的结论:生存率而言——children>AYAs>adults

心理因素

这个观点很有趣,但是也非常重要。AYA中社会心理挑战十分严重。一些源于正常生活阶段过程的中断,如获得个人独立、建立同侪和恋爱关系、开始性生活、完成学业、建立职业生活和养家糊口。同时还需要考虑到AYA的重要社会心理主题包括身体/心理变化、学术/职业目标的障碍和社会隔离。

根据一篇综述中的描述,患有各种癌症的AYAs临床痛苦率在5.4%到56.5%之间。

同时,对于遵医嘱来说却有一个有趣的现象:

  • AYA的ALL患者,需要口服6-巯基嘌呤(不遵医嘱)
  • AYA的CML患者,需要口服TKI(不遵医嘱)
  • AYA的AML患者则主要是IV注射化疗药物(严遵医嘱

但是由于现在可能对于AYA的AML患者使用了口服TKI,所以,可能这些患者将会出现类似不遵医嘱的现象。

临床实验参与度低

美国癌症临床试验(CCTs)有很多临床实验,CCCTs的存在给研究者提供了大量的数据。但是AYAs人群参与临床实验的比例极低:

  • 仅有40-60%的儿童会注册CCTs
  • 只有10-20%的15-21岁AYAs注册CCTs
  • 只有<10%的21-39岁AYAs注册CCTs

AYAs的临床治疗方案选择

因为AYA的治疗方案同时覆盖有儿童和成人的治疗方案,所以需要认真思考其中的差异。

最常用的成人化疗方案长期以来一直是“7 + 3″(阿糖胞苷+柔红霉素)诱导,然后是高剂量的阿糖胞苷进行巩固。过去的几十年里,由于RCT实验的结果,已经更改为高剂量的柔红霉素进行巩固化疗。同时,大家还在一直不停的探索更高的治疗方案,例如:诱导化疗

  • 去甲氧柔红霉素代替柔红霉素
  • 增加阿糖胞苷的剂量
  • 结合上述2种选择
  • 加用克拉屈滨/氟达拉滨

而在儿科,不像成人,没有一个标准。大多数儿科的化疗方案是高强度用药,涉及更多蒽环类药物的使用以及多种药物联合使用

有个不太严谨的研究证实:AYA患者更多受益于儿科治疗的可能性。但是需要考虑到由于儿科高强度用药引起的心脏毒性作用。

成人和儿科化疗方案都很可能不适合 AYA 患者。虽然儿科强化治疗可能更有利于 AYAs,但它的使用与过多的TRM相关。

我们认为,通过”混合和匹配”成人和儿科治疗方案,创建有效但更安全的化疗方案可能是可行的

关于移植

理论上来说:

  • AYA患者的移植结果不如儿童。
  • AYA患者的结果优于中年成年人。

后记

这篇文章还是比较简短,大家有兴趣的可以读一读~近期考虑到会集中读一些文献,应该会多分享几篇文章了。

文献解读

构建2个ceRNA和3个risk score

2020-8-14 23:29:03

文献解读

文献分享:TARGET数据库

2020-8-14 23:53:36

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