为什么从未接触过新冠病毒的健康人靶向抗体阳性?

新的迹象表明,一些人可能对新冠感染“先天豁免”,包括大流行前未接触过SARS-CoV-2病毒的人,相关研究人员指出,这也许是由于他们近期被其他冠状病毒感染过,拥有某种程度的免疫力。
4月22日,在一项最初作为预印版本发表在medRxiv上的研究中,德国的科学家报告了一个有趣的结果。他们发现,从未接触过SARS-CoV-2病毒的健康人血液样本中含有反应性免疫细胞和靶向性抗体。在68名SARS-CoV-2暴露测试结果为阴性的健康者中,24人血液中的少量T细胞在暴露于SARS-CoV-2尖峰(S)蛋白时发生反应。这项研究后来于7月29日发表在《自然》(Nature)上。
在COVID-19患者和健康供体中的SARS-CoV-2尖峰糖蛋白反应性CD4+T细胞
SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2598-9
研究者认为,这种前期免疫力可能是通过T细胞来实现的
人体免疫系统的首要任务是让人在面对细菌、病毒、真菌、寄生虫和其他入侵者时保持健康,它有两个主要组成部分:先天免疫系统和适应性免疫系统。
先天性免疫系统是第一道防线。包括物理屏障,如皮肤和黏膜,从物理上阻止入侵者进入。它还包括某些细胞、蛋白质和化学物质,作用是制造炎症和杀死入侵者。
先天性免疫系统是直接和非特异性的,对一切入侵者进行无差别攻击。而适应性免疫系统则是针对特定的和先前识别的入侵者。往往需要更长的时间来启动。
适应性免疫系统包括B细胞,它在体内巡逻,寻找目标坏人。其表面有独特抗体,可以与入侵者的独特抗原结合,阻止它进入宿主细胞。
这就是患过Covid-19的人的免疫系统所产生的抗体来源。不幸的是,最近的一些研究发现,这种特殊新冠抗体会很快消退,尤其是在患过Covid-19轻症的人身上。这让许多研究人员感到担忧:抗体反应很快消退,患者可能面临不久再被感染的风险。这使疫苗研发、生产变得更加艰难。
但上述研究告诉我们,抗体并不是适应性免疫系统用来抵御感染的唯一武器。特异性的T细胞免疫带来了抵抗新冠的新可能T细胞是一种白血球,它可以破坏体内被感染的细胞,或者帮助免疫系统的其他成分瞄准入侵的病原体。T细胞有不同种类,其中一种(记忆性T细胞)可以帮助机体记住入侵者,以防它再次来袭,另一种(细胞毒T细胞)可以追捕并摧毁受感染的宿主细胞,还有一些(辅助T细胞)则以其他方式提供帮助。
而T细胞免疫之所以对未感染过新冠病毒的健康者有效,一个可能的解释是,这些健康者近期曾被另一种冠状病毒感染过,例如引发普通感冒症状的KHU1OC43NL63229E病毒。这些特定病毒在世界各地都有发现。
作者Andreas Thiel指出,虽然这些病毒与SARS-CoV-2并不十分相似,但较低的相似度仍足以让免疫系统产生一部分交叉反应
7月15日,发表在Nature上的一项来自新加坡的研究报告也曾指出,23名2003年感染过SARS病毒的患者,以及另外37名从未被发现患有SARS或COVID-19的人,都拥有对SARS-CoV-2核衣壳蛋白(N)产生反应的CD4+辅助T细胞和CD8+杀伤性T细胞。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2550-z
其主要作者、新加坡国立医学院免疫学家Nina Le Bert表示,她的论文与Thiel的研究不谋而合,这些受试者也从未感染过COVID-19或是在大流行之前进行的血液抽样。
8月4日,Nature上的另一项研究也在25名健康人的大流行前血液样本中发现了SARS-CoV-2反应性T细胞。在从未接触过SARS-CoV-2的人中,有40%至60%的人T细胞对该病毒有反应。同时作者还绘制了SARS-CoV-2病毒上的142个活性相关的表位。
在未接触者中发现的SARS-CoV-2表位的特征
Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans.DOI: 10.1126/science.abd3871
提示当T细胞暴露于引发普通感冒的冠状病毒上与SARS-CoV-2相似的表位时,也会发生反应,这便支持了这样的观点,即之前暴露于这些常见病毒可能会让我们的免疫系统对SARS-CoV-2作出初步反应。
但拥有一定程度的免疫力也并不意味着人们一开始就一定不会被感染,在免疫系统抵御病毒的过程中,仍可能出现轻微症状。
相对于保护性免疫反应,反应性T细胞也可能会产生相反作用,形成对患者有害的免疫反应。特别是在老年人中,可能会引发过度炎症,引发细胞因子风暴。但也有专家指出,引发细胞因子风暴与先天免疫系统的过度反应有关,而不是T细胞的过度反应。目前还没有看到在非常严重的病例中发生与T细胞过度反应有关的免疫反应。
既有的免疫力可能不限于T细胞作用。7月23日发表在medRxiv上的一项来自英国的研究指出,在2018年至2020年初,即COVID-19在英国大流行之前,英国人的血液样本中便存在SARS-CoV-2反应性抗体
在262名从未患过COVID-19的人中,有15人的IgG抗体与某些SARS-CoV-2蛋白有反应性,而且进一步检测显示,这些抗体对SARS-CoV-2尖峰蛋白有中和作用,这可能限制病毒感染。
 
不同组别受试者的抗体检测
Pre-existing and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans.doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.14.095414
其中最引人注目的发现是,这些抗体在1至16岁的儿童中更为普遍。60%的儿童具有中和性IgG抗体,这个比例比成人大一个数量级。
作者也将产生这种作用的原因归因于受试者既往感染过其他冠状病毒。孩子们通常会更频繁地接触到其他冠状病毒,因此在他们的血液中可能普遍存在IgG抗体。
但值得注意的是,前述Thiel的研究中虽然发现了反应性T细胞,但没有发现任何一个健康捐赠者有反应性IgG抗体。
而中和抗体的存在可能并不能保证这些人对COVID-19有免疫力,但它确实提供了一种可能的解释,即为什么儿童一般情况下感染时症状较轻。
英国曼彻斯特大学的免疫学家Sheena Cruickshank指出,在这项研究中,在未接触新冠状病毒的健康个体中没有检测到对SARS-CoV-2有保护作用的不同类型抗体IgA。这可能意味着任何预先存在的免疫力都有局限性。同时,普通感冒产生的免疫力并不持久,所以它的保护作用值得商榷。
在新加坡Nina Le Bert的研究中,患者似乎保留了近二十年的反应性T细胞。这具有潜在的重大意义:它为一种不同类型的疫苗打开了大门,通过T细胞疫苗获得的免疫力或可持续很久
因为这些T细胞,至少在理论上可能具有很强效力。换句话说,它们不会保护人们免受感染,但可能使感染者迅速清除病毒。这也可以解释为什么存在无症状感染者。
目前,新冠大流行已经历了大半年,它已经颠覆了地球上大多数居民的生活。虽然科学界已经了解了许多关于新冠病毒和新冠肺炎的情况,但仍然问题多于答案。
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