淋巴细胞C反应蛋白比值可作为结直肠癌手术和肿瘤预后的新标志物

「背景」目前已经证实系统性炎症反应通过反映宿主-肿瘤相互作用的水平,从而可以作为预测肿瘤转归的标志物。

「方法」研究队列中共有477位结直肠癌病人(发现队列+验证队列)评估了九种用于预测肿瘤复发的炎症因子组合,并最终把重心聚焦在了淋巴细胞C反应蛋白比值( lymphocyte-C-reactive protein ratio,LCR)上。主要阐述该项指标用于评估结肠癌病人的预后以及围手术期风险的价值。

「结果」:研究证实,相比较于其他参数,与淋巴细胞C反应蛋白水平相关的一系列淋巴细胞相关指标与结直肠癌病人的复发表现出了最高的相关性。术前低水平的LCR与组织学上低分化,更高的T分期,存在淋巴结转移和远处转移等指标显著相关。LCR水平降低是影响无病生存率DFS和总体生存率OS的独立因素,同时也是术野感染和术后并发症的独立危险因素。最终在一个独立验证队列验证了该指标的可行性,并且复现了上述结论。

「结论」:LCR可作为标志物用于结直肠癌病人围手术期以及术后管理。

背景知识

  • 结直肠癌:在美国,结直肠癌致死率位列所有肿瘤中的第三位。当前的诊断技术以及治疗方案都已经取得了长足的进步。超过一半的死亡病例主要是由初次诊断时的晚期分期以及复发引起。为了提升结直肠癌病人的总体生存率,需要与病人临床转归有强相关性的肿瘤标志物进行肿瘤复发的预测,从而帮助识别存在复发可能性的高危病人,促进患者的密切随访,并在围手术期给予患者合适的处理。

  • 系统性炎症反应系统性炎症反应可以反映宿主-肿瘤相互作用的水平,因而现在被认为是肿瘤的第七种标志物,并且与恶性肿瘤的进展以及转移密切相关。在此基础上,已经有许多研究揭示了系统性炎症因子在评估肿瘤预后的潜在价值,这些因子包括C反应蛋白,白蛋白,中性粒细胞,血小板,淋巴细胞,还有不同炎症因子之间的比值(比如C反应蛋白和和白蛋白的比值CAR)。

  • 结直肠癌术后并发症最近的研究也表明,结直肠癌病人术后感染的发病率直接影响到了病人的短期生存质量以及肿瘤的长期预后。因此而引出对可以用于识别病人是否具有高术后并发症风险的标志物的需求。最新的研究也提示了结直肠癌病人的系统性炎症因子与术后并发症发病率存在相关性。Moyes通过改良格拉斯哥预后评分对患者术前的系统性炎症因子水平进行了评估,发现对于接受结直肠癌根治性切除术的患者其术前的系统性炎症因子水平可以独立地预测术后并发症的发病率。「虽然格拉斯哥预后评分对感染性的并发症存在预测价值,但是这种基于分数的评估的缺点在于过于依赖这两个因素的阈值,可能会下调或是还是上调用于评测高危人群的不同临床转归的敏感性。」

  • 早期工作:早期工作中已经揭示了多种用于反应全身炎症反应水平的术前标志物,包括CAR,NLR,PLR还有白球比,已经证实这些指标对于结直肠癌病人术后的发病率死亡率具有预测的价值。在本次研究中通过ROC曲线的方法系统并全面的比较了不同组合的炎症因子(来自患者的术前血液),并评估其对于患者无病生存率和总体生存率的预后指导价值。在这其中,重点探讨了LCR淋巴细胞C反应蛋白比值这个标志物用于预测结直肠癌患者预后的可行性。同时也探讨了术前LCR比值和术后结直肠癌发病率的关系来探讨其在对于结直肠癌病人围手术期风险的预测价值。

    • ROC曲线中的AUC值:AUC(Area Under Curve)被定义为ROC曲线下与坐标轴围成的面积,显然这个面积的数值不会大于1。又由于ROC曲线一般都处于y=x这条直线的上方,所以AUC的取值范围在0.5和1之间。AUC越接近1.0,检测方法真实性越高;等于0.5时,则真实性最低,无应用价值。

结果

1. 全文论证思路

2. 本研究中的患者纳入情况

一共477位病人进入研究队列,其中373位来自三重大学的病人(219位男性,154位女性)为发现队列,104位来自伊加市总医院的病人为验证队列。发现队列中中位随访时间为36.3个月,验证队列中中位随访时间为25.3个月。所有病人中99位病人为一期,138位病人为二期,133位病人为三期,107位病人为四期。在研究的随访过程中,125位病人因肿瘤相关原因死亡,99位病人出现术后肿瘤复发。

3. 相较于其他炎症因子指标,术前LCR比值在预测结直肠癌病人肿瘤转归方面(DFS)更精准

该研究提供了五种关键性的炎症因子,并且想要通过将其互相组合而得到一个拥有预测结直肠癌病人无病生存率最准确的一个组合。

在图1A中,可以看到三种疾病进展过程中上调的炎症因子,包括中性粒细胞,血小板和C反应蛋白,以及两种下调的炎症因子淋巴细胞和白蛋白。通过将其两两组合可以得到PLR,NLR,CAR等先前已经进行过研究的用于 评价肿瘤进展的评分,这篇研究主要针对新的评价体系LCR的准确度进行了 评估。

在图1B中可以看到是根据不同的炎症因子指标的组合绘制ROC曲线,从而比较了各个指标对于实验组的患者的无病生存率的预测真实性。

  • 患者术前淋巴细胞C反应蛋白比值表现出了最高的准确度,具体体现为sensitivity:58.0% specificity:72.1%,AUC:0.653。

同时不仅仅是针对患者的无病生存率(DFS)上LCR的预测更加准确 (表现为AUC值更高),在预测总生存(OS)上LCR依旧优于其余指标 (此处见后文的图2)。本研究通过不同炎症因子组合对于患者无病生存率的预测真实性的比较,得出LCR的准确程度更高。从而把研究重心放在LCR对于其他指标的预测价值上,并分别在验证队列中进行验证。

4. 在发现队列中,术前LCR指标与结直肠癌病人TNM分期密切相关,并在独立验证队列中得到验证。

接下来探究LCR指标与其他临床病理学指标(这些指标与肿瘤的TNM分期密切相关)的关联。如下图所示:

除了UICC分期以外,其他各项病理学指标和术前LCR值的显著性由Mann-Whitney U test进行统计检验,可以看到组织学类型(p值=0.014),病理学T分期(p值<0.0001),淋巴结转移(p值<0.0001),远处转移(p<0.0001)均与术前LCR存在显著性。

UICC分期中采用的是Kruskal–Wallis test,P值<0.0001也认为该指标同术前LCR存在显著关联。随着LCR的减少,患者的UICC分期接近于三期/四期。

随后在外部独立验证队列中得到一致的结论。发现低水平LCR与晚期TNM分期(P = 0.003),远处转移((P = 0.0005),晚期T分期(P =0.003)存在统计学显著性,与发现队列中的结论一致。

5. 在发现队列中,低水平的LCR值与结直肠癌病人的不良临床转归密切相关,并在外部验证队列中得到验证

图2B,2C中,发现队列中的低水平LCR患者的OS以及DFS显著低于高水平LCR患者(Log-rank test );

图2E,2F中,在外部验证队列中,低水平LCR患者的OS以及DFS显著低于高水平LCR患者(DFS:p=0.0072,OS:P=0.0016)。

Table 2: 在发现队列中对患者PFS的Cox单因素和多因素分析,除T分期、高CEA水平等因素外,低LCR水平与低无病生存率DFS存在统计学显著性(P<0.0001)。在多因素分析中,低LCR水平是导致结直肠癌病人低无病生存率的独立预后因素。(HR:2.11,95%CI:1.28–3.48,P=0.004)

Table3: 在发现队列中对患者OS再次进行COX单因素和多因素分析。结果进一步表明低LCR水平也是影响CRC病人术后总生存率OS的独立预后指标。(HR:2.04,95%CI:1.22–3.39,P=0.006)

Table6与table7, 在外部验证队列中进行同样的分析,低LCR依旧是CRC患者低OS以及低DFS的独立预后因素(DFS: HR: 2.55, 95% CI: 1.11–5.89, P =0.028; OS: HR: 2.21, 95% CI: 1.06–4.62)。

6. 术前LCR水平对结肠或直肠的预后影响相同。

原发部位不同的结肠癌或是直肠癌的治疗方式存在相当大的不同。从最近发现的结直肠癌的共有分子亚型来说,不同原发部位的结直肠癌其产生的由宿主-肿瘤相互作用介导的免疫应答也不相同。在此次研究中,也发现发现队列中中原发部位分别位于直肠和结肠的病人其关于复发的ROC曲线以及生存率存在不同。但有趣的是,对不同原发部位的结直肠癌患者进行研究后,发现无论原发部位位于何地,低LCR始终表现为结直肠癌患者低OS以及低DFS的独立危险因素。

7. 在发现队列中,术前LCR水平与CRC病人的术后并发症发病率相关,并在独立验证队列中进行了验证。

CRC病人的术后并发症中,术后吻合口瘘的发生没有与术前低LCR体现出统计学上的显著性(P=0.51)。但是术野感染以及远处感染这两个并发症与术前低LCR值表现出了显著性(surgical site infection P=0.0007;SSI:P=0.01;remote infection:P=0.021)。为了进一步弄清该标志物在预测CRC病人短期转归方面的潜力,进行了多因素逻辑分析。

在发现队列中,可以看到低水平LCR(OR:1.82,95%CI:1.08–3.07,P=0.025),中度以上的失血(OR:1.92,95%CI:1.11–3.33,P=0.02)可以作为CRC病人术后感染性并发症的独立危险因素。对于术后术野感染进行的多因素逻辑分析也表明,低LCR值可以作为术后术野感染发生的独立危险因素(OR: 1.91, 95% CI: 1.07–3.39, P =0.028)。

在外部独立验证队列中,也对CRC患者的术后感染性并发症以及术野感染并发症发生率进行了进行了cox多因素分析,低LCR在两者中均作为独立危险因素(postoperative infectious complication OR:3.59,95%CI:1.29–10,P=0.015;SSI OR:4.22,95%CI:1.07–16.7,P=0.04)。

8. 讨论

本研究系统和综合分析确定了淋巴细胞与CRP的比率可能是结直肠癌患者手术和肿瘤预后的指标。术前LCR的量化可能有助于医生设计更有效的围手术期处理方法,并确定CRC患者的术后肿瘤随访策略。

但是本文也存在一些缺陷第一,纳入指标较少。本研究基于3个代表性类别(NLR,PLR和CAR),重点研究了5种炎症因子。尽管使用一致的截断值对初次切除的CRC患者的多个结局成功地验证术前LCR的临床可行性,但其准确性(尤其是敏感性)仍不足以作为临床设置中的筛选生物标志物。需要进一步纳入更广泛基于血液的分析或其他评分,从而识别其他血液检查标志物,以将来以更高的敏感性和特异性在CRC患者中评估手术和肿瘤结果的风险。

第二,样本量较小。尽管本研究的结论在外部独立队列得到了验证,但研究的样本量仍然较小,并且这些人群之间的患者特征(包括入组时间和平均年龄)有所不同。为了使结论更具有推广性,应该在更大的前瞻性试验中进行探究。

参考文献

Okugawa, Y., et al., Lymphocyte-C-reactive Protein Ratio as Promising New Marker for Predicting Surgical and Oncological Outcomes in Colorectal Cancer. Ann Surg, 2020. 272(2): p. 342-351.

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